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目的:分析不同时机抗VEGF药物预处理后对PDR患者PPV术中、术后的影响,以及玻璃体液中VEGF和纤维化相关因子的浓度变化及其与玻璃体视网膜纤维化的相关性,研究“血管-纤维化开关”的可能分子机制,以探讨PDR患者PPV围手术期玻璃体内抗VEGF药物预注射的最佳时机。方法:分为回顾性临床病例观察性研究和前瞻性病例对照研究两部分。第一部分的研究收集2019年1月至2020年9月在安徽理工大学第一附属医院眼科接受抗VEGF药物预处理联合PPV治疗的55例PDR患者临床资料,依据围手术期抗VEGF药物应用的不同时机分为三组:2～3天组,5～7天组和≥10天组。对比三组患者术中和术后相应临床观察指标的差异。第二部分的研究将2019年1月至2020年7月我科确诊拟接受PPV或抗VEGF药物预处理联合PPV治疗的Ⅳ～Ⅵ期31例PDR患者纳入研究实验组,并依据玻璃体内是否注药以及注药与PPV的间隔时间分为四组:未注药组、3天组、5天组和≥7天组,同期纳入21例非糖尿病患者为对照组。纳入研究的患者行常规23G PPV前在无灌注条件下收集玻璃体液0.5-1.0ml。采用Luminex液相芯片技术检测各组患者玻璃体液中VEGF、bFGF、periostin、IL-6、IL-8、TNF-α的浓度,分别比较各组间各细胞因子浓度变化差异,并结合临床资料行多元有序logistic回归分析各细胞因子的浓度变化与玻璃体视网膜纤维化进展的相关性。结果:2～3天组、5～7天组和≥10天组三组患眼玻璃体内抗VEGF药物注射术后玻璃体积血吸收程度分级、术中出血分级、纤维血管膜分级的组间差异有统计学意义（Z=12.913、14.245、12.285,均为P<0.01）,5～7天组和≥10天组玻璃体积血吸收程度和术中出血分级优于2～3天组,2～3天组和5～7天组纤维血管膜分级优于≥10天组。三组患者术中电凝率、医源性裂孔发生率的组间差异具有统计学意义（χ2=18.952、8.795,均为P<0.05）,5～7天组患者电凝率明显低于2～3天组和≥10天组（χ2=14.924、10.414,均为P<0.0167）;≥10天组患者医源性裂孔发生率明显高于2～3天组和5～7天组（均为P<0.0167）。三组患者平均手术时间差异具有显著统计学意义（F=25.079,P<0.01）,5～7天组患者手术时间明显短于2～3天组和≥10天组（均为P<0.01）。患者在术后1、3、6个月三个不同随访时间点三组间LogMARBCVA差异均有统计学意义（Z=6.642、7.090、10.657,均为P<0.05）。5～7天组患者术后1、3、6个月的BCVA均优于2～3天组（Z=12.533、12.904、13.871,均为P<0.05）;5～7天组患者仅在术后6个月BCVA优于≥10天组（Z=-14.446,P<0.05）。三组患者组内LogMAR BCVA差异显示,2～3天组、5～7天组和≥10天组每组患者在术前、术后1个月、术后3个月、术后6个月LogMARBCVA差异均具有统计学意义（2～3天组:Z=23.422,5～7天组:Z=46.817,≥10天组:Z=16.981,均为P<0.01）。三组患者术后玻璃体积血发生率差异有统计学意义（χ2=6.558,P<0.05）,2～3天组患者发生率高于5～7天组和≥10天组;而三组患者术后早期玻璃体积血、术后晚期玻璃体积血、一过性高眼压、视网膜脱离、黄斑水肿等术后并发症均无统计学差异（均为P>0.05）。PDR未注药组与注药组患者玻璃体液VEGF、IL-8浓度差异有统计学意义（Z=-3.491、-2.363,均为P<0.05）,注药组VEGF显著降低,IL-8升高;而组间bFGF、periostin、IL-6、TNF-α差异无统计学意义（均为P>0.05）。未注药组、3天组、5天组、≥7天组和对照组患者玻璃体液中各细胞因子浓度均不完全相同,差异均有显著统计学意义（F=42.105、36.653、33.396、28.517、26.554、18.326,均为P<0.01）。不同时机玻璃体内抗VEGF药物注射后PDR患者玻璃体液VEGF、bFGF、periostin、IL-6、IL-8浓度均不完全相同,差异均有统计学意义（F=13.077、16.524、10.440、7.748、8.960,均为P<0.05）。5天组患者玻璃体液VEGF浓度最低,低于3天组和≥7天组,差异有统计学意义（均为P<0.05）;≥7天组患者玻璃体液bFGF、periostin浓度最高,高于3天组和5天组,差异有统计学意义（均为P<0.05）;此外,≥7天组患者玻璃体液IL-6和IL-8浓度均高于3天组,差异有统计学意义（均为P<0.05）,而与5天组之间无统计学差异（P>0.05）。3天组、5天组和≥7天组三组间玻璃体视网膜纤维化程度分级不完全相同,差异有统计学意义（Z=8.988,P<0.05）,≥7天组玻璃体视网膜纤维化程度高于3天组和5天组,差异均具有统计学意义（均为P<0.05）。Spearman秩相关分析显示,注药组患者视网膜玻璃体纤维化程度与bFGF、periostin、IL-6、IL-8呈正相关（rs=0.879、0.608、0.488、0.529,均为 P<0.05）,而与 VEGF、TNF-α 无相关性（rs=0.182、0.112,均为P>0.05）。多因素多元有序logistic回归显示高浓度bFGF是接受玻璃体内抗VEGF药物注射的PDR患者玻璃体视网膜纤维化进展的独立危险因素。结论:PDR患者PPV围手术期行玻璃体内抗VEGF药物注射后玻璃体液多种细胞因子浓度发生改变,持续阻断VEGF可触发“血管-纤维化开关”。建议PDR患者PPV在应用抗VEGF药物后的第5天进行,此时术中、术后各项指标提示临床获益最佳,且玻璃体液VEGF浓度最低,bFGF、periostin浓度无明显升高趋势,而间隔时间超过7天患者玻璃体视网膜纤维化程度会明显增加,与玻璃体液bFGF、periostin、IL-6和IL-8浓度显著升高相关,其中bFGF是接受玻璃体内抗VEGF药物注射的PDR患者玻璃体视网膜纤维化进展的独立危险因素,有望成为抗纤维化治疗的新靶点。图[13]表[17]参[87]