放射性肺损伤影响因素与干预措施的临床及实验室研究

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第一部分:吉非替尼对放射性肺损伤影响的实验研究目的检验吉非替尼对小鼠正常肺组织的影响,以及与放射治疗合用时是否会加重肺损伤。材料与方法160只BalB/C小鼠随机均分为5组:空白对照组(C);单纯照射组(R);吉非替尼组(G);先吉非替尼后放疗组(G+R);先放疗后吉非替尼组(R+G)。吉非替尼每日口服给药一次,每次200毫克/公斤体重,周一至周五给药,共三周;全肺照射采用6MVX线单次照射12Gy。吉非替尼与全肺照射相隔24小时。空白对照组和单纯照射组给与和吉非替尼等体积的生理盐水口服。在放射治疗后第1、2、4、6个月分别处死6~8只小鼠,采集右肺肺泡灌洗液,摘取左肺,心脏取血后肝素抗凝,-70℃冻存待测。观察指标包括肺泡灌洗液巨嗜细胞计数,左全肺羟脯氨酸含量测定,肺组织HE及马松染色后参照Ashcroft标准进行纤维化评分,以及ELISA法进行的小鼠血浆白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和转化生长因子(transforming growth factor,TGF-β1)含量测定。采用方差分析检验不同时间点各组上述指标的差异,p<0.05认为差异有显著性。结果在各个时间点照射过的小鼠其肺泡灌洗液巨嗜细胞计数明显高于对照组,但R、R+G和G+R三组之间没有明显差异。G组第一个月巨噬细胞计数与C组没有明显差异,但第二个月起高于对照组;1、4、6个月显著低于R、R+G、G+R组。各个照射组以及用药组各个时间点的羟脯氨酸含量以及肺纤维化评分均显著高于对照组,但四个试验组之间没有明显差异。R、R+G、G+R组各时间点、G组第1、2个月TGF-β1显著高于对照组。结论口服吉非替尼可以导致BalB/C小鼠肺纤维化。口服吉非替尼与全肺照射的合用并未显著增加各自单独引起的肺损伤。吉非替尼引起的肺纤维化其机制可能与照射所致的不同,需要进一步实验研究。第二部分:中药清血颗粒对放射性肺损伤预防作用的实验研究目的检验中药清血颗粒对小鼠正常肺组织放射性损伤的预防作用。材料与方法128只BalB/C小鼠随机分为4组:空白对照组(C);单纯照射组(R);照射+大剂量中药组(H,相当于成人4倍剂量);照射+中剂量中药组(M,相当于成人2倍剂量)。清血颗粒制备成1.28g/ml的溶液,每日口服给药一次,Max组0.64克/次;Mid组0.32克/次;每周一至周五给药,共两个月;全肺照射采用6MVX线单次照射12Gy。中药在照射后24小时开始给药。空白对照组和单纯照射组给与和中药等体积的生理盐水口服。在放射治疗后第1、2、4、6个月分别处死6~8只小鼠,采集肺泡灌洗液,左肺以及采取心脏血肝素抗凝,-70℃冻存待测。观察指标包括肺泡灌洗液巨嗜细胞计数,左全肺羟脯氨酸含量测定,肺组织HE以及马松染色后参照Ashcroft标准进行纤维化评分,以及ELISA法进行的小鼠血浆白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)含量测定。采用方差分析检验不同时间点各组上述指标的差异,p<0.05认为差异有显著性。结果M组第1个月肺泡灌洗液巨嗜细胞计数明显低于R组(p<0.05),高于对照组但与对照组无明显差异。H组与R组无显著差异。羟脯氨酸含量H、M、R组各时间点均显著高于C组(p<0.05),H组照射后第1、6个月显著低于R组(p<0.05)。肺纤维化评分H组第2、4、6个月均显著低于单纯照射组(p<0.05)。从第2个月开始,单纯照射的小鼠其VEGF值显著高于对照组;而H、M组VEGF又高于R组,其中第2、6个月有统计学差异(p<0.05)。结论VEGF的升高水平与放射性肺纤维化的严重程度不一致。清血颗粒的预防应用可以减少照射后小鼠肺组织羟脯氨酸的含量,降低肺纤维化评分,从而对放射性肺纤维化有一定预防作用。这一预防作用有一定剂量依赖性。第三部分:Ⅲ期非小细胞肺癌放疗加紫杉醇卡铂同步化疗的临床Ⅱ期试验结果目的探讨放射治疗结合紫杉醇/卡铂同步化疗局部晚期非小细胞肺癌的毒性和疗效。方法41例Ⅲ期非小细胞肺癌患者(Ⅲa期17例,Ⅲb期24例)接受DT60-70Gy的放疗,放疗中给予45mg/m2紫杉醇单药(13例),或合用卡铂AUC=2(28例),每周一次给药,共4~6周,放化疗在同一天开始进行。结果37例患者完成了60-72Gy放疗,2例放疗总量54Gy,2例56Gy。38例患者完成了4~6周化疗,有3例患者完成了2周化疗。副反应≥Ⅲ度骨髓抑制4.9%(2/41),Ⅲ度放射性食管炎9.8%(4/41),≥Ⅱ度放射性肺炎14.7%(6/41),Ⅲ度粘膜炎2.4%(1/41)。全组总有效率(CR+PR)78%。中位随访期17.2个月,全组中位生存期16.5个月,1年、2年、3年生存率分别为68.8%、33.5%和33.5%。放疗剂量大于66Gy者明显优于低剂量者(中位生存13.2 vs 36.8个月,p=0.0094)。中位无进展生存期57.8个月,1年、2年无进展生存率分别为85.3%和85.3%。失败原因照射野内复发4例,照射野外1例,照射野内+野外1例,癌性胸水2例,远处转移12例。结论紫杉醇/卡铂同步放化疗局部晚期非小细胞肺癌患者毒性可以接受,具有较好的近期和远期疗效,失败原因主要为远处转移。放疗剂量高者疗效较好。
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