休克肠淋巴液在小鼠心肌组织ACE/ACE2失衡中的作用

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背景与目的:失血性休克后心肌收缩功能障碍导致的心泵功能降低是加重微循环障碍、引起其它器官损伤、导致休克难治甚至死亡的关键因素,失血性休克引起的心肌损伤是导致心肌收缩功能障碍的结构基础。针对肠淋巴途径与休克后心肌损伤的研究发现,肠淋巴管结扎可减轻失血性休克大鼠心肌结构损伤、提高心肌收缩功能,结果提示失血性休克后肠淋巴液(post-hemorrhagic shock mesenteric lymph,PHSML)回流是加重心肌组织结构损伤、引起心脏泵功能障碍的重要因素,其机制有待深入研究。已有的研究显示,肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin-system,RAS)与失血性休克后的微循环障碍、器官低灌注密切相关;血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)-血管紧张素II(angiotensin II,Ang II)-Ang II-1型受体(Ang II 1 receptor,AT1R)与ACE2-血管紧张素(1-7)(angiotensin(1-7),Ang(1-7))-Mas受体(Mas R)是RAS的两条关键轴,二者平衡参与了RAS的调节;ACE/ACE 2失衡参与了止血带性休克肾、肺损伤的发生。但二者在失血性休克后心肌损伤中的作用如何?未见报道。PHSML引流减轻心肌损伤的作用是否与调节ACE/ACE 2平衡有关?值得研究。为此,本研究观察PHSML引流对失血性休克小鼠心肌组织ACE、ACE2、AT1R、Mas1R m RNA表达以及Ang II和Ang(1-7)含量的影响,探讨PHSML在失血性休克小鼠心肌组织ACE/ACE2失衡中的作用。方法:BALB/c雄性小鼠24只,随机均分为对照组(control)、假手术组(sham)、休克组(shock)、休克肠淋巴液引流组(shock+drainage)。小鼠经腹腔注射戊巴比妥钠麻醉后,shock、shock+drainage组小鼠按我室常规方法建立失血性休克模型:分离右侧股动脉用于全身抗凝和监测平均动脉血压(mean artery pressure,MAP)监测;分离左侧股动脉用于放血;腹部手术,剥离与肠系膜上动脉伴行的肠淋巴管(mesenteric lymph duct,MLD);待所有手术完成、经过一个30 min的稳定期后,缓慢匀速放血,10 min内将MAP降至40 mm Hg,通过调整放血量维持在(40±2)mm Hg60 min;将放出的全血与林格氏液按1:1混匀,经左侧股动脉输液复苏,30 min内完成;输液结束后再观察6 h,留取心肌组织,-80℃保存,部分心肌组织用于制备组织匀浆,ELISA方法检测肾脏组织中Ang II和Ang(1-7)含量;部分心肌组织用于提取RNA,应用QRT-PCR法检测ACEm RNA、ACE2 m RNA、AT1R m RNA、Mas1R m RNA表达。shock+drainage组在输液结束后,行肠淋巴液引流。Sham组动物仅进行相同的手术操作,但不放血、不输液,观察至对shock组相对应的时间。Control组小鼠麻醉后直接用于组织留取。本文数据以均数±标准差(mean±SD)或均数±标准误(mean±SE)表示,应用SPSS 16.0统计软件包进行统计学处理。结果:首先发现,Control与sham组的ACE、AT1R的m RNA表达与Ang II水平无显著差异(P>0.05);Shock组小鼠心肌组织ACE、AT1R的m RNA表达与Ang II水平均显著高于control、sham组(P<0.05);PHSML引流显著降低了休克组小鼠心肌组织的ACE、AT1R的m RNA表达与AngII水平(P<0.05),但ACE、AT1R的m RNA表达仍高于control、sham组(P<0.05)。随后发现,sham组小鼠心肌组织的ACE、AT1R的m RNA表达显著低于control组(P<0.05),两组间Ang(1-7)含量无统计学差异(P>0.05);shock组小鼠心肌组织ACE2、Mas1R m RNA表达水平显著低于Control与sham组,Ang(1-7)含量显著低于Control组(P<0.05);PHSML引流提高了休克小鼠心肌组织ACE2、Mas1R m RNA表达水平以及Ang(1-7)含量(P<0.05),但ACE2、Mas1R m RNA表达仍低于Control与sham组(P<0.05),Ang(1-7)含量与Control与sham组无统计学差异(P>0.05)。最后,shock组小鼠心肌组织ACE/ACE2、Ang II/Ang(1-7)比值显著高于Control与sham组(P<0.05);PHSML引流显著降低了ACE/ACE2、AngII/Ang(1-7)比值,但仍高于Control与sham组(P<0.05);且sham组ACE/ACE2比值显著高于Control组(P<0.05)。结论:失血性休克引起了心肌组织ACE-Ang II-AT1R轴表达上调、ACE2-Ang(1-7)-Mas轴表达下调,从而导致ACE/ACE2失衡;肠淋巴液引流下调了ACE-Ang II-AT1R轴表达、上调了ACE2-Ang(1-7)-Mas轴表达,从而在一定程度上维持了ACE/ACE2失衡。
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