第一部分 高血糖及超重与前列腺癌预后关系目的：代谢异常,如高血糖和超重,与前列腺癌的发生和进展存在联系。本研究通过随访接受双侧睾丸切除术的前列腺癌患者,来探讨高血糖及超重与前列腺癌患者预后之间的关系。材料与方法：我们以复旦大学附属华山医院为病人来源,采用历史前瞻性研究方式,纳入了自2003年1月至2012年8月期间323例接受手术去势的前列腺癌患者,其年龄介于50-91岁之间。所有病人均有详尽的临床信息,如血清前列腺特异性抗原(Prostate Specific Antigen, PSA)水平、Gleason评分、超声数据、CT或MRI及骨扫描等。所有纳入研究者对象都是汉族中国人。每个纳入研究者对象都被告知了本研究有关的目标要求,并签署了知情同意书。纳入的研究对象根据其是否具有高血糖、超重进行分组,分为对照组、高血糖组、超重组及超重+高血糖组。高血糖是指空腹血糖水平升高(≥5.6mmol/L)或经确诊为2型糖尿病。根据世界卫生组织(WHO)的定义,超重是指体质指数(BMI)≥25kg/m2。病人随访从手术去势之日开始,直至死亡之日或最后一次随访的患者仍然存活的日期。我们以电话随访的方式,每三个月电话询问患者或患者家属有关患者的生存情况。患者死亡经过疾病防治中心确认,对于有上海市医保的患者,我们将再通过上海市城镇医保系统进行二次确认。我们利用Fisher精确或卡方检验评价四组之间的临床病理特征以及总体生存率。四组的生存分析采用Kaplan-Meier法。统计软件采用SPSS 17.0版本,P<0.05认为具有显著的统计学差异。结果：在平均为期43个月的随访期间,共有23例患者失访,失访率为7.1%。最后纳入研究共300例患者,包括对照组共166人(55.33%),超重组58人(19.33%),高血糖组50人(16.67%),超重+高血糖组26人(8.67%)。在本研究中共有122例患者死亡,其中对照组62人(37.35%),超重组25人(43.10%),高血糖组22人(44%),超重+高血糖组13人(50%)。死因包括前列腺癌、心脏病发作、中风和呼吸衰竭等。300例患者1年总体生存率为97%,而5年生存率为65.33%。四组之间1年生存率无显著的统计学差异,超重+高血糖组的5年生存率为50%,显着低于对照组的生存率的70.48%(P=0.038)。对照组、超重组及高血糖组之间的生存曲线无显著性差异,而超重+高血糖组生存曲线与对照组相比,其生存时间显著较短,P=0.044。结论：通过对接受双侧睾丸切除术的前列腺癌患者的随访,我们发现同时超重又有高血糖者其预后较差,5年总体生存率显著较低,生存时间较短,代谢异常与前列腺癌的预后结局有着一定联系,代谢异常对前列腺癌的发生及进展有重要影响。第二部分 IGF-1相关通路在高脂饮食促进TRAMP小鼠前列腺癌进展中的作用目的：通过比较高脂饮食TRAMP小鼠与普通饮食TRAMP小鼠的成瘤率与死亡率,研究高脂饮食对前列腺癌发生及进展的影响,并检验IGF-1相关通路在高脂饮食对前列腺癌发生及进展影响中发挥的作用。材料与方法：采用TRAMP转基因前列腺癌小鼠模型,随机分为实验组——高脂饮食组(n=42),对照组——普通饮食组(n=42)。高脂饮食TRAMP小鼠喂以高脂饲料诱导肥胖及胰岛素抵抗。两组TRAMP小鼠均于20周龄、24周龄和28周龄处死取材,每组每次各14只。TRAMP小鼠处死前一晚断粮。处死抽血后测定TRAMP小鼠空腹血糖值,留取血清利用ELISA法检测胰岛素、IGF-1、IGF-2,留取前列腺组织进行HE染色及免疫组化染色,测定指标包括IGF-1Rα、IGF-1R β、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP5、IGFBP6和Akt。结果：在TRAMP小鼠饲养期间共观察到13例小鼠死亡,包括普通饮食组3只(7.14%)及高脂饮食组10只(23.81%),高脂饮食组TRAMP小鼠的死亡率显著高于普通饮食组(P=0.035)。在TRAMP小鼠20周龄时,高脂饮食组已有11只(78.57%)TRAMP、鼠具有典型的前列腺癌,而普通饮食TRAMP小鼠只有5只(35.71%)发生了典型的前列腺癌,高脂饮食组TRAMP小鼠的20周龄时的成瘤率显著高于普通饮食组(P=0.022)。普通饮食与高脂饮食TRAMP小鼠在20周、24周及28周时,其血糖、血清胰岛素及IGF-2水平并无显著性差异。而在24周及28周时,高脂饮食TRAMP、鼠的血清IGF-1水平显著高于普通饮食组,其中以28周时最为明显(P=0.011)。另外,高脂饮食TRAMP小鼠随着周龄的增加,血清IGF-1的浓度也呈上升趋势。TRAMP小鼠前列腺免疫组化染色提示IGF-1Rα、IGF-1Rβ、IGFBP3及Akt在高脂饮食TRAMP小鼠中的阳性染色率均显著高于普通饮食组,其他IGF结合蛋白(IGFBP1、IGFBP2、IGFBP5和IGFBP6)虽然在TRAMP小鼠前列腺中也有表达,但是在两组小鼠中没有显著性差异。结论：高脂饮食TRAMP小鼠成瘤率及死亡率均明显高于普通饮食TRAMP小鼠,高脂饮食能够促进前列腺癌的发生及进展。通过ELISA和免疫组化研究胰岛素、IGF-1通路相关蛋白发现,多个蛋白分子,包括IGF-1、IGF-1Rα、IGF-1Rβ、IGFBP3及Akt在高脂饮食TRAMP小鼠中的表达量均显著高于普通饮食组,提示IGF-1相关通路在高脂饮食促进前列腺癌发生及进展中发挥重要作用。