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1-磷酸鞘氨醇（Sphingosinel-phosphate，S1P）是由鞘氨醇激酶（sphingosine kinase 1，SPK1）催化产生的一种主要的鞘磷脂代谢产物。研究结果表明，S1P可以保护低氧导致的心肌细胞损伤。此外，SPK1最近被证明是介导心肌缺血预适应产生的一个关键分子。但是，SPK1是否可以保护缺血缺氧导致的心肌损伤以及腺病毒介导的SPK1基因转染是否可以作为治疗缺血性心脏病的一种新的手段，目前还不清楚，本课题对此进行了系统研究。我们首次观察SPK1／S1P对活性氧自由基H2O2诱导心肌细胞死亡的保护作用；其次利用离体心脏缺血再灌注模型，研究高表达SPK1基因的心脏对缺血再灌注的抵抗能力；最后利用结扎冠状动脉左前降支造成的心肌缺血模型，探索腺病毒介导的SPK1局部转染对缺血性心脏病的治疗作用。取得的主要结果如下：H2O2可以剂量依赖性的导致心肌细胞的死亡；H2O2能明显抑制心肌细胞SPK1激酶活性和Edg-3受体的表达，但促进Edg-1受体表达；心脏多位点注射Ad-SPK1后3天的心脏心肌组织SPK1激酶活性明显升高，比对照组升高大约5倍左右；注射Ad-SPK1的心脏对缺血再灌注损伤有明显的抵抗能力，表现在心脏的收缩和舒张功能在缺血和再灌注过程中没有明显受到损伤、在再灌注过程中CK释放明显减少、心律失常发生的频率和持续时间明显低于GFP对照组；Ad-SPK1局部注射对冠状动脉左前降支导致的心肌缺血有明显的治疗作用，表现在心脏的收缩和舒张功能得到了明显改善，左心室收缩压（left ventricular systolic pressure，LVSP）：Ad-SPK1 132.82±13.03对Ad-GFP 76.96±8.44 mmHg，p＜0.01；左心室末期舒张压（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP）：Ad-SPK1 4.34±0.69对Ad-GFP 14.79±1.08 mmHg，p＜0.01；最大dP／dt：Ad-SPK1 5095.20±384.79对Ad-GFP 2954.12±195.05，p＜0.01；左心室重构也得到了明显改善，表现在缺血区面积：Ad-SPK1 3.78±0.96对Ad-GFP 38.86±5.68 （％），p＜0.01；左心室直径：Ad-SPK14.63±0.80对Ad-GFP 7.30±1.03mm，p＜0.01；左心室壁厚度：Ad-SPK1 2.70±0.29对Ad-GFP 1.34±0.36mm，p＜0.01；HE染色和Ⅷ因子相关抗原免疫组化分析显示，SPK1基因转染能明显刺激缺血部位的血管生成；天狼星红染色结果表明，SPK1基因转染能显著降低胶原在缺血局部的沉积。通过以上结果，我们可以得出，腺病毒介导的SPK1基因转染不仅能保护缺血再灌注导致的心肌（细胞）死亡，而且可以通过刺激血管生长和抑制胶原沉积而保护缺血导致的心功能损伤。局部Ad-SPK1注射可能是治疗缺血性心脏病的一条新的途径。