背景:每年脑梗塞、脑血栓、冠心病、心肌梗塞、动脉粥样硬化等心脑血管疾病夺走全球约1200万人生命,超越恶性肿瘤,心脑血管疾病已经成为健康的“头号杀手”。氯吡格雷作为最常用的P2Y12受体抑制剂,在临床上广泛应用。然而,研究发现约4%~30%的患者在应用常规剂量的氯吡格雷后,达不到预期的抗血小板效果,出现氯吡格雷抵抗现象。氯吡格雷抵抗可增加支架内血栓、急性心肌梗死和靶血管血运重建的危险性,严重时可导致死亡。美国食品药品管理局的,美国心脏病学会/美国心脏协会已发布了氯吡格雷的临床应用警示。氯吡格雷抵抗现象的出现,与多种因素相关,包括遗传因素和非遗传因素。目的:本研究基于遗传因素(Cytochrome P4502C19,CYP2C19;Recombinant Human Carboxylesterase 1,CES1)、合并用药因素,探索氯吡格雷个体给药影响因素,为氯吡格雷个体化用药提供依据。方法:本研究以血小板最大聚集率(MAR)为评价指标,纳入服用氯吡格雷治疗5天的患者,检测患者CYP2C19、CES1基因型,采集患者合并用药信息,评估遗传因素(CYP2C19、CES1)、合并用药因素对氯吡格雷的影响。(1)筛选2018年03月至2019年06月就诊于郑州大学人民医院(河南省人民医院)符合纳入标准的患者,采集入院5天血小板最大聚集率(MAR:maximum platelet aggregation rate)。(2)采用血小板功能分析仪(PL-16)监测血小板最大聚集率(MAR),通过全血DNA提取试剂盒提取DNA,使用ABI nanodrop one微量光度计对提取的DNA进行浓度和质量检测。(3)采用基因芯片法对CYP2C19进行基因检测,采用多重PCR靶向捕获测序技术对CES1的单核苷酸多态性位点(SNPS:single nucleotide polymorphism sites)进行基因检测。(4)检索电子病历系统,采集患者人口学资料、合并用药数据、合并疾病、实验室检查等信息,建立数据库。(5)采用IBM SPSS Statistics 23.0统计学软件进行数据分析,计量资料统计学描述用(x±s)表示,组间比较采用双侧t检验;计数资料用频数、构成比(%)表示,组间比较用x2检验。在单因素分析中,组别之间比较用非参数检验(2组之间用Mann—Whitney U检验,3组用Kruskal-Wallis分析),定量数据之间的相关性采用Pearman相关检验,P<0.05为差异具有统计学意义。用χ2检验对该研究中3个位点的基因分型结果进行Hardy-Weinberg平衡检验,P>0.05认为符合Hardy-Weinberg平衡。采用SHE sis在线软件平台进行连锁不平衡分析,根据SHE sis输出结果,判断连锁不平衡的情况。结果:多因素分析显示,遗传因素(CYP2C19基因多态性),联合用药因素[前列地尔(Z=2.286,P=0.02);丹参川芎嗪(Z=2.200,P=0.03);美托洛尔(倍他乐克)(Z=2.059,P=0.04)]与患者血小板最大聚集率存在相关性。多因素分析未发现年龄、体重指数、肾功能、糖尿病、吸烟及常规生化指标与患者血小板聚集最大聚集率有明显的相关性。结论:氯吡格雷药效学受多种因素影响,遗传因素(CYP2C19基因多态性)、联合用药因素(丹参川芎嗪注射液,前列地尔和美托洛尔)对氯吡格雷抗血小板疗效有影响。