目的:口腔黏膜恶性黑色素瘤（Oral Mucosal Melanoma,OMM）是口腔颌面部恶性程度极高的一类肿瘤,患者的五年生存率只有20-25%。与皮肤恶性黑色素瘤相比,系统的OMM遗传学特征研究相对匮乏,这严重制约了个体化治疗在OMM患者中的应用。因此,本研究计划利用高通量测序技术,进一步描绘OMM的基因组图谱并揭示与患者预后或治疗相关的遗传学事件,从而推动精准医疗在OMM患者中的临床应用。方法:1.通过全基因组测序（Whole-genome sequencing,WGS）技术对收集到的65组OMM样本（包括63例肿瘤样本及2例配对淋巴结转移灶样本）进行测序。利用相关生物信息学方法和流程对OMM进行遗传学特征描绘,获得肿瘤全基因组范围内的体细胞单碱基变异（Single-Nucleotide Variant,SNV）、插入缺失（In/Del）、拷贝数变异（Copy Number Variant,CNV）、染色体结构变异（Structural Variation,SV）等信息;2.收集80例OMM患者的石蜡包埋肿瘤组织样本,运用微滴式数字PCR技术进一步验证WGS分析得到的CDK4、TERT、AGAP2、MDM2等相关异常基因在该组OMM患者中的遗传学特征;3.利用OMM病人组织来源的小鼠移植瘤模型（Patient-Derived Xenograft,PDX）模型队列,开展PDX模型临床替代性试验（PDX Trial）;根据OMM的遗传学特征,选择FDA批准的CDK4/6的靶向抑制剂Palbociclib进行药效评估。结果:1.OMM中知名的驱动性遗传学突变得到了进一步验证,如BRAF（3.1%）,RAS家族（6.2%）,NF1（7.8%）以及KIT（23.1%）。核孔膜蛋白POM121在30.8%OMM中出现了突变或扩增,且发生POM121突变或扩增的OMM患者,肿瘤的增殖率也显著较高;2.染色体结构变异（SV）在5号和12号染色体之间出现聚集,这些频发的SV聚集提示导致复杂的染色体结构重排事件的发生,且存在该遗传学特征的OMM患者预后显著较差;3.超过50%以上的病人在染色体12q13-15区域（包含CDK4,MDM2和AGAP2基因）存在扩增,该事件和染色体5p15区域的扩增（包含TERT基因）存在显著正相关关系,该结果在另外一组OMM样本队列（n=80）中得到了进一步验证;4.用于开展PDX Trial的PDX模型队列遗传学特征与临床OMM患者遗传学特征相吻合,Palbociclib在存在CDK4扩增的PDX模型中显示了显著的肿瘤生长抑制作用。结论:研究结果显示OMM与皮肤恶性黑色素瘤相比,遗传学特征存在显著差异,大规模的遗传学事件基因的拷贝数变异（CNV）和染色体结构变异（SV）,尤其是在5和12号染色体间的频发的染色体结构变异,对于肿瘤的发生和发展可能起到驱动性作用。PDX Trail结果进一步证实了针对CNV异常的原癌基因（CDK4扩增）靶向用药的可行性,这对于推动OMM患者个体化治疗策略的临床转化具有重要意义。