阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种与衰老密切相关、由环境和遗传因素共同引起的不可逆转的重大神经退行性疾病。其病理学特征为弥漫性脑萎缩(Diffuse brain atrophy)、脑组织内沉积淀粉样斑块(amyloid plaque)、以及由聚集在一起的高度磷酸化的tau蛋白形成的特征性神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)等等[2]。Cyclin Dependent Kinase 5(CDK5)是一种在神经系统中有重要功能的蛋白激酶,主要通过磷酸化其底物的Ser/Thr位点,在神经元凋亡、细胞周期、树突发育、突触传递中发挥重要作用。非细胞周期蛋白P35是决定神经系统中CDK5活性的主要因素,在许多应激条件下它可以被Calpain切割成更加稳定的P25,P25可以与CDK5结合为复合物,使得CDK5过度激活,持续磷酸化其底物,进而引发一些疾病。我们实验室前期通过SILAC发现CDK5的一个全新底物—BAG3,它是Bc12相关抗凋亡因子BAG家族中重要的一员,现在已有许多关于BAG3在神经系统中作用的报道。我们发现BAG3可以通过BAG domain与P25相互作用,且CDK5介导的BAG3磷酸化可以影响BAG3的蛋白稳定性。研究表明AD致病蛋白Aβ可以引起P25积累,并导致CDK5过度激活,在AD致病过程中,BAG3会被CDK5磷酸化并导致其降解。且当我们在AD小鼠的海马CA1区过表达BAG3以后,发现这些小鼠的突触蛋白水平明显升高,电生理记录LTP增幅回升,与认知相关的动物行为学结果也显示BAG3过表达以后这些AD模型小鼠的学习记忆能力能被Rescue。综上所述,我们的研究证明了过度激活的CDK5会引起BAG3磷酸化促进其降解,进而影响了突触蛋白的数量以及突触功能,BAG3可能是通过上调AD病程中降低的突触蛋白水平来发挥作用,这些结果为AD早期治疗药物开发提供了新靶点。