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背景肺癌是对健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均呈增长态势,其中约80%的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。目前,用于临床治疗NSCLC的多西他赛注射液(DTX-IN)具有用药量大及增溶剂聚山梨酯80容易引起过敏等毒副反应的不足。因此,研发具有肺靶向的多西他赛制剂可以提高药物的治疗效果,减少由药物广泛分布带来的不良反应。本课题组选择以脂质体为载体,DTX作为模型药物,采用课题组自主开发的DBaumNC专利技术制备了多西他赛脂质体(docetaxel liposome,DTX-LP),经前期实验结果证明,与DTX-IN相比,DTX-LP在兔体内具有显著的肺靶向,提高了治疗肺癌的效果,降低了全身毒副作用。目的本文的研究目的是研究本课题组研制的新型肺靶向DTX-LP在兔、大鼠以及小鼠体内的代谢及其排泄情况是否存在种属差异性。方法采用UPLC-MS/MS方法,对兔、大鼠和小鼠在给药后的不同时间段内收集的胆汁和粪便样品中DTX及其M1、M2、M3和M4四个已知代谢产物的含量进行检测。结果1.兔、大鼠以及小鼠体内的代谢实验显示,DTX-LP组与DTX-IN组的粪便样品中原药DTX以及代谢产物M1/3、M2、M4,胆汁样品中均发现了原药DTX以及M1/3、M2的存在。代谢物M4仅存在于粪便中而不存在于胆汁样品中,推测代谢物M4可能仅在肠内容物中或在粪便中形成。DTX-LP与DTX-IN两种制剂的代谢途径和代谢产物基本一致,则推断DTX-LP不会出现代谢产物的安全性问题。2.与DTX-IN组相比,DTX在DTX-LP组中的代谢有所延迟,提示DTX-LP在体内代谢转化的时间延迟。3.在兔和大鼠粪便中两种制剂主要以原型药物DTX排出体外,占主导的代谢产物为M2。而小鼠粪便中两种制剂主要以代谢产物M2排出体外,其次是代谢产物M1/3,然后是代谢产物M4,最后才是DTX。这表明DTX的体内代谢具有一定的种属差异性。4.在兔和大鼠粪便中发现一种未经报道的m/z为839的代谢产物。结论综上所述,本文以DTX-IN为对照,研究了DTX-LP在兔、大鼠和小鼠体内的药物代谢。经体内代谢实验表明,DTX-LP与DTX-IN的代谢途径和代谢产物种类基本一致;脂质体只是延迟了DTX在体内代谢转化的时间,这为DTX-LP的临床应用的安全性提供了证据;DTX在不同动物体内的代谢具有一定的差异性,这为今后DTX-LP实验动物模型的选择提供了参考。