手性铂类抗癌药物与DNA相互作用过程的研究

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铂类抗癌药物是一类很重要的化疗药物。自从顺铂的抗癌活性被发现以来,人们又合成了数以千计的铂类配合物,但是成功应用于临床的只有几个,这其中就有一类特殊的铂类配合物,即具有手性的奥沙利铂和舒铂。本文对手性铂类抗癌药物与DNA的相互作用过程进行了研究,具体内容分为三部分:手性对奥沙利铂及其对映体与DNA相互作用的影响, pH对奥沙利铂与DNA相互作用的影响,以及手性对舒铂及其异构体与DNA相互作用的影响。  奥沙利铂属于第三代铂类抗癌药物,临床用于治疗结直肠癌。我们知道DNA具有右手螺旋结构,那么具有相反手性的奥沙利铂及其对映体与DNA的作用过程可能会有不同。我们用磁镊研究了奥沙利铂及其对映体对DNA驻留长度的影响,发现奥沙利铂对DNA驻留长度的改变程度大于对映体。我们又用磁镊和原子力显微镜(AFM)研究了由奥沙利铂及其对映体所导致的DNA凝聚过程,通过用指数衰减模型拟合DNA凝聚曲线和定量分析DNA结构的方法系统研究了DNA的凝聚过程,并提出一个模型用于描述奥沙利铂及其对映体在与DNA作用过程中的不同之处。我们认为这两者的主要区别在于奥沙利铂形成双臂加合物的速率比对映体大,而对映体形成小环和远程交联的比例比奥沙利铂大。  大多数癌症有一个共同特点,即耐药性癌细胞(drug-resistant cancer cell)内的pH值比敏感癌细胞(drug-sensitive cancer cell)内的pH值高。这一现象促使我们思考pH是否与癌细胞的耐药性有关。我们用磁镊,AFM和电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)研究了在体外pH对奥沙利铂与DNA相互作用的影响,发现与奥沙利铂培育的DNA的凝聚程度,DNA上所形成的小环的数目,以及结合到DNA上的奥沙利铂的数目随pH值的增加而减小。这一研究有助于对癌细胞耐药性机制的探索。  舒铂也属于第三代铂类抗癌药物,被韩国批准用于临床治疗胃癌。它与奥沙利铂一样具有手性。我们用磁镊和AFM研究了由舒铂和其手性异构体所导致的DNA凝聚过程,发现这两个过程之间的差异并不明显。  
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