基于分子模拟原理的抗胶质瘤疫苗在C6/SD大鼠模型的研究

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目的:胶质母细胞瘤是一种高度恶性的颅内肿瘤,目前常规手术及放化疗效果不理想。本研究的目的是证明基于分子模拟的抗胶质瘤疫苗的有效性。方法:1.模型建立:原位胶质瘤模型的建立方法是在立体定向下(以冠状缝与矢状缝的焦点为原点,右3mm,前1mm,深5mm)将同源C6胶质瘤细胞植入SD大鼠右侧尾状核;2.疫苗制备:我们制备抗胶质瘤疫苗的方法是混合同种异源9L胶质瘤细胞、同种异源9L胶质瘤细胞裂解物、同源C6胶质瘤细胞裂解物。3.实验分组:10万单位剂量治疗组(n=23)、20万单位剂量治疗组(n=23)、对照组(n=23)、假手术组(n=23)。4.疫苗治疗:疫苗治疗时间点为造模后第8天。10万单位剂量治疗组注射100000个同种异源9L胶质瘤细胞、100000个同种异源9L胶质瘤细胞裂解物、100000个同源C6胶质瘤细胞裂解物;20万单位剂量治疗组注射200000个同种异源9L胶质瘤细胞、200000个同种异源9L胶质瘤细胞裂解物、200000个同源C6胶质瘤细胞裂解物;对照组和假手术组注射3ml PBS;5.生存时间记录:观察起点为造模操作结束后,观察终点为造模后第70天。对濒死状态下的大鼠注射过量戊巴比妥钠(安乐死)并记录生存时间;6.肿瘤体积分析:所有大鼠在造模后第7、14、21、28、35、70天行增强MRI检查,并使用ImageJ软件和Cavalieri’s公式计算肿瘤体积;7.常规病理学检测:对濒死状态下处死的大鼠脑组织行HE染色;8.胶质瘤侵袭性因子检测:选用侵袭性因子CD147、MMP-2、Fascin、P75、Podoplanin的相关抗体。在造模后第18天,每组随机筛选3只大鼠,取脑组织行免疫组化染色;9.统计学分析:使用SPSS17.0.0软件进行统计学分析。肿瘤体积的结果以均数±标准差的形式表示,并用独立样本t检验进行检验;侵袭性因子检测结果以均数±标准差的形式表示,采用单因素方差分析进行检验;生存时间使用Kaplan Meier分析并采用Log-rank检验。以上检验P<0.05为差异有统计学意义。结果:1.生存时间:10万单位剂量治疗组生存时间长于20万单位剂量治疗组(P<0.05)和对照组(P<0.05),20万单位剂量治疗组生存时间长于对照组(P<0.05),假手术组所有大鼠生存时间超过70天。2.肿瘤体积:在造模后第14天和21天,20万单位剂量治疗组肿瘤体积小于10万单位剂量治疗组(P<0.05)和对照组(P<0.05),10万单位剂量治疗组肿瘤体积小于对照组(P<0.05)。假手术组未见肿瘤生长。3.常规病理学检测:10万单位剂量治疗组肿瘤已消退,未见残留肿瘤细胞。20万单位剂量治疗组肿瘤细胞密度低于对照组。假手术组未见肿瘤细胞生长。4.胶质瘤侵袭性因子检测:在CD147、MMP-2、Fascin、P75、Podoplanin的阳性细胞率对比中,20万单位剂量治疗组低于10万单位剂量治疗组(P<0.05)和对照组(P<0.05),10万单位剂量治疗组低于对照组(P<0.05),假手术组几乎未见阳性细胞。结论:基于分子模拟原理的胶质瘤疫苗具有治疗颅内胶质瘤作用,治疗效应随疫苗剂量的增强而增强,但剂量过大可能会导致脑水肿或神经损伤等副作用。
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