【摘 要】
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目的:为了探讨切断CD44介导的肿瘤免疫逃逸途径,增强机体的抗肿瘤作用,该研究采用反义基因技术,设计并合成了CD44反义寡核苷酸(ASODN),并进行硫代化修饰,以脂质体包裹,形成反
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目的:为了探讨切断CD44介导的肿瘤免疫逃逸途径,增强机体的抗肿瘤作用,该研究采用反义基因技术,设计并合成了CD44反义寡核苷酸(ASODN),并进行硫代化修饰,以脂质体包裹,形成反义寡核苷酸-脂质体复合物,转导入人低分化黏液腺胃癌细胞系MGC80-3细胞,从基因-蛋白-细胞效应多层次水平,观察CD44反义基因下调CD44表达的作用,观察CD44ASODN对肿瘤细胞Fas及凋亡相关基因bcl-2的影响,提高CD3AK免疫效应细胞的识别杀伤能力,进一步阐明CD44介导免疫逃逸的详细机制,揭示CD44分子介导免疫抑制和反义CD44逆转免疫抑制作用的分子机制,逆转肿瘤免疫逃逸,为CD44反义基因的肿瘤生物治疗,提供新的理论和实验依据.结论:1.人胃癌细胞系MGC80-3高表达的CD44分子,与其配体低分子量HA结合后,使细胞表面同时高表达的Fas分子表达下调;细胞内凋亡抵抗基因bcl-2表达上调,抑制了CD3AK细胞FasL和抗Fas抗体诱导的细胞凋亡;同时增殖活性增高,在体外表现出明显的免疫抑制作用.2.CD44ASODN转导MGC80-3细胞后,有效地封闭并抑制CD44mRNA和CD44蛋白的表达.3.在CD44配体低分子量HA存在的环境中,CD44ASODN可有效地增加MGC80-3细胞Fas分子的表达,并显著地增加MGC80-3细胞对FasmAb诱导凋亡的敏感性.4.CD44ASODN可有效地抑制MGC80-3细胞的增殖活性.5.CD44ASODN增强MGC80-3细胞对CD3AK的杀伤敏感性,并呈现出显著的效靶比和时间依赖性,可有效地降低MGC80-3细胞凋亡抵抗基因bcl-2的表达.6.初步阐明了CD44分子介导免疫抑制和反义CD44逆转肿瘤细胞免疫逃逸作用的分子机制,为CD44反义基因的肿瘤生物治疗,提供新的理论和实验依据.
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