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目的肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一种引起肌肉萎缩及瘫痪的神经系统变性疾病，其累及上下运动神经元，发病机制可能与线粒体功能受损，抵御氧化应激反应相关的转录因子失调有关。共激活因子相关的精氨酸甲基转移酶1(coactivator-associated arginine methyltransferase1，CARM1)作为一个正向调节者，被许多不同的转录因子募集，能够调节线粒体的氧化代谢反应及生物合成。而沉默信息调节因子3(Silent information regulator3，SIRT3)在线粒体生物合成及抵御氧化应激反应过程中扮演重要角色。锂盐及丙戊酸能够延缓ALS小鼠的疾病进展，与其抗氧化应激作用相关。本研究试图探讨CARM1及SIRT3在ALS模型中的表达变化及锂盐和丙戊酸对其表达的影响。 方法1、应用H2O2诱导鼠运动神经元样杂交细胞系(Mouse MotorNeuron-Like Hybrid Cell Line，NSC34)，作为体外ALS氧化应激损伤的细胞模型。NSC34细胞给予锂盐、丙戊酸或锂盐加丙戊酸药物预保护，通过MTT、WesternBlot、Q-PCR等方法检测锂盐及丙戊酸对细胞凋亡及对CARM1、SIRT3、Nrf2蛋白及mRNA表达的影响。2、应用免疫组化法对ALS小鼠及野生小鼠的大脑皮层及颈髓CARM1、SIRT3、Nrf2蛋白染色。ALS模型小鼠给予锂盐、丙戊酸或锂盐加丙戊酸药物治疗，通过Western Blot检测CARM1及SIRT3蛋白在脊髓的表达水平，用Q-PCR检测CARM1、SIRT3、Nrf2 mRNA在脊髓的表达变化。研究ALS动物模型中CARM1、SIRT3及Nrf2表达变化以及锂盐和丙戊酸对它们的影响。 结果1、H2O2对NSC34细胞有明显的剂量相关的氧化损伤作用，给予50μMH2O2能够使细胞的生存率降低50％(IC50);低浓度的锂盐及丙戊酸促进NSC34细胞增殖(LiCl＜10 mM，VPA＜3 mM)，反之高浓度抑制生长。锂盐及丙戊酸单独或联合预处理能够提高H2O2处理的NSC34细胞的细胞活性。2、H2O2处理的NSC34细胞中CARM1、SIRT3、Nrf2的表达较空白对照组明显降低，锂盐、丙戊酸及锂盐加丙戊酸预处理组较H2O2对照组显著增加CARM1、SIRT3及Nrf2的表达，两药合用增加更显著。3、ALS小鼠模型免疫组化染色、Western Blot及Q-PCR提示ALS小鼠中CARM1、SIRT3、Nrf2蛋白和mRNA表达量较野生对照组小鼠显著减少。4、锂盐、丙戊酸及锂盐加丙戊酸治疗组与安慰剂对照组比较，ALS小鼠发病时间延迟，生存寿命延长，CARM1、SIRT3及Nrf2表达量显著增加，两药合用效果更显著。 结论1、锂盐及丙戊酸对体外及体内运动神经元有保护作用、减少细胞凋亡，且两者具有协同作用。2、ALS细胞及动物模型中，CARM1和SIRT3可能是抵御运动神经元细胞凋亡的重要调节因子，锂盐及丙戊酸可能通过调节CARM1和SIRT3的表达而在ALS中发挥神经保护作用，CARM1和SIRT3可能是运动神经元病新的治疗靶点。