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生长因子颗粒蛋白前体（Progranulin,PGRN）表达于多种组织中,特别在上皮细胞和造血细胞中高表达。PGRN的异常和多种疾病相关,特别是癌症,已在多种肿瘤临床样本（如乳腺癌,卵巢癌等）中检测到了PGRN的过表达。但关于PGRN在黑色素瘤发生中的功能研究尚无报道。因此本文的第一部分主要探讨PGRN在B16黑色素瘤生长中的功能。另一方面,PGRN已被证明是一种有效的抗炎因子,PGRN敲除的巨噬细胞在受到LPS刺激时更容易极化为能产生更多的促炎症因子的M1型巨噬细胞,但是PGRN在M2型巨噬细胞极化方面的研究并无报道,因此第二部分我们探讨PGRN在巨噬细胞极化方面的功能。在本文第一部分:我们首先通过CRISPR-Cas9技术瞬时导入一对靶向PGRN的质粒敲除黑色素瘤细胞系B16中的PGRN,通过单克隆筛选的方法获得靶向PGRN敲除的单克隆细胞,应用荧光定量PCR和Western blot方法检测PGRN敲除的B16细胞发现PGRN的表达显著降低。采用MTS方法检测PGRN敲除（KO）后对B16细胞体外增殖的影响发现PGRN不会影响细胞本身体外的增殖。Brd U染色分析进一步表明PGRN的敲除不会影响细胞周期的变化。制作小鼠黑色素瘤模型,检测肿瘤生长,通过绘制小鼠黑色素瘤生长曲线发现,B16-PGRN-/-细胞注射到C57BL/6小鼠中会显著抑制黑色素瘤的生长。利用PGRN敲除小鼠,我们证明肿瘤细胞来源的PGRN而不是宿主本身来源的PGRN对肿瘤的生长至关重要。分离荷瘤小鼠的脾细胞和肿瘤引流淋巴结细胞,流式细胞术检测CD4+和CD8+T细胞的比例发现B16-PGRN-/-组的CD4+和CD8+T细胞比例明显增多,提示肿瘤细胞来源的PGRN可能对恶行肿瘤的宿主免疫反应具有旁分泌作用。尾静脉注射两种细胞到小鼠体内检测肺部迁移发现,PGRN敲除的细胞显著降低肺部的迁移,表明肿瘤细胞来源的PGRN不仅影响肿瘤的生长而且影响肿瘤的肺部迁移。综上结果证明,本研究首次揭示肿瘤细胞来源的PGRN而不是宿主本身的PGRN对小鼠黑色素瘤的生长和肺部迁移很重要。对PGRN在黑色素瘤发生中的初步研究提示PGRN有可能是黑色素瘤治疗的有效靶点。在本文第二部分:我们假设PGRN调节巨噬细胞的极化,并且巨噬细胞极化中这些PGRN依赖性变化将改变肺中的纤维化反应。我们检测了LPS或IL-4/IL-13刺激的WT和PGRN-/-BMDM的基因表达变化,发现PGRN的缺失可以显著促进M1型巨噬细胞的极化同时抑制M2型巨噬细胞极化。随后我们体外诱导BMDM分化为M2型巨噬细胞并与CD4+T细胞共培养发现,PGRN缺失导致M2型的削弱可以促进CD4+T细胞IFN-γ的分泌。细胞信号通路研究进一步发现PGRN对巨噬细胞M2型极化的作用与Akt和Stat6通路有关。最后,在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中发现PGRN对巨噬细胞极化介导的肺纤维化作用不是很明显。总之我们基本确立了PGRN可以促进M2型巨噬细胞极化。