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目的:1.探讨STZ诱导的糖尿病大鼠肾组织中丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)的表达情况。2.探讨盐酸吡格列酮(pioglitzone PIO)干预对糖尿病大鼠肾组织P38MAPK表达及其对TLR4/P38MAPK信号通路的影响。方法:60只雄性Sprague Dawlry(SD)大鼠,适应性喂养1周后,随机分为正常组(A组,n=10只)和造模组(n=50只)。对照组给予标准饲料喂养,造模组则予以高糖高脂饲料喂养。4周后称重,检测大鼠血糖(FBG)、胰岛素(FINS)水平、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)血生化指标判定是否形成胰岛素抵抗。胰岛素抵抗造模成功大鼠禁食12小时后,予以链脲佐菌素(streptozocin,STZ)35mg/kg腹腔注射,72小时后测大鼠连续三次随机血糖(BS)≥16.7 mmol/L为造模成功(其中有4只未建模成功)。造模成功的大鼠随机分为5组:吡格列酮2.5mg/kg.d(B组,n=9),吡格列酮10mg/kg·d组(C组,n=9),吡格列酮2.5mg/kg·d+P38MAPK抑制剂SB203580 1mg/kg.d(D组,n=9)吡格列酮10mg/kg·d+P38MAPK抑制剂SB203580 1mg/kg.d(E组,n=9),未干预组(F组,n=10),A组给予等量生理盐水灌胃;吡格列酮于每日上午9点采用灌胃的方法给药,干预8周。第10周开始给予D、E两组腹腔注射P38MAPK抑制剂SB203580 1mg/kg.d,连续1周。第12周末,称量各组大鼠体重,留取各组大鼠24h尿液检测尿微量白蛋白含量,取血测FBG、血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、血脂等生化指标;取出肾脏,HE染色后光镜观察肾组织形态学的改变,免疫组织化学染色后检测各组大鼠肾组织中TLR4、P38MAPK、TGF-β1的表达情况,反转录聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测P38MAPKm RNA表达。结果:1.4周末大鼠体重、生化比较:与对照组比较,造模组体重、FBG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C较对照组升高,差异有统计学意义(P<0.05)。2.12周末大鼠体重、生化比较:与A组相比:B、C、D、E及F组体重均下降,但FBG、TG、TC、LDL-C、24h尿微量蛋白、SCr、BUN、血CRP均有不同程度的升高(P<0.05);与F组相比:B、C、D、E组大鼠FBG、TG、TC、LDL-C、24h尿微量蛋白、SCr、BUN、血CRP均降低(P<0.05);3.各组大鼠肾组织病理学检查:在肉眼及光学显微镜下观察:对照组A组肾小球形态规整,基底膜清晰整齐,肾小球毛细血管腔正常,肾间质未见炎症细胞浸润。F组肾小球体积扩大,有大量的炎症细胞浸润,毛细血管腔变窄、甚至闭塞,基底膜增厚。给予药物干预的B、C、D、E四组大鼠的肾组织的病变明显轻于F组。4.各组大鼠肾组织免疫组化结果显示:与对照组A组比较,其余5组糖尿病大鼠肾组织TLR4、P38MAPK、TGF-β1表达明显增强(P<0.05);C组与B组,D组与B组、E组与C组相比较,TLR4、P38MAPK、TGF-β1表达水平有所降低,药物干预前后存在统计学差异(P<0.05);5.各组大鼠肾组织P38MAPK m RNA表达水平:与A组对比,余5组大鼠肾脏P38MAPK m RNA表达明显上调,差异有统计学意义(P<0.05);B、C、D、E组P38MAPK m RNA表达明显低于F组,差异有统计学意义(P<0.05);C组P38MAPK m RNA表达较B组有所降低,差异有统计学意义(P<0.05);而使用了P38MAPK抑制剂的D、E两组与B、C组相比,P38MAPK m RNA表达明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:1.高糖高脂饮食联合STZ诱导的糖尿病大鼠肾组织TLR4、P38MAPK、TGF-β1表达明显增加。2.盐酸吡格列酮可能通过调控TLR4的表达,进而下调肾组织内P38MAPK的表达,从而通过抑制TLR4/P38MAPK信号通路来减轻糖尿病大鼠肾组织的炎症反应。