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SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶,它可以在细胞信号转导过程中作为关键的调节剂,能够参与细胞的生长和分化等过程。目前,有研究报道SHP2可作为一种新型的抗肿瘤药物研究靶点,是一个十分理想的癌症干预靶标。近年来科学家们不断发现了一些新的SHP2抑制剂,根据作用位点的不同,一般被分为催化位点抑制剂及变构位点抑制剂两大类。先前科学家们的研究大多聚焦于催化位点抑制剂,但是这些化合物通常具有药效低、选择性差等特性,这极大地增加了药物发现的复杂性并减慢了磷酸酶领域的发展。最近有文献报道磷酸酶抑制的新型变构机制,并研发了一些新型的变构抑制剂。变构抑制剂相对催化位点抑制剂大多具有生物活性更好、特异性更高等优势。于是,科学家们将研究的重心转移到变构抑制剂上,且已有小分子变构抑制剂成功的克服成药性等问题进入临床研究。但遗憾的是,迄今为止未有一个SHP2抑制剂通过临床研究并上市。因此,研究和开发结构新颖的SHP2抑制剂意义重大。本课题以SHP244为先导化合物,设计未见文献报道的新型4-位芳基取代三唑并喹唑啉酮类A系列及B系列衍生物23个。并利用虚拟分子对接的方法,将所设计的23个化合物与SHP2靶点蛋白进行计算机分子对接研究。研究结果表明23个化合物与SHP2靶点蛋白均能够很好的对接。推测目标化合物可能是潜在的SHP2抑制剂,对进一步研究SHP2抑制剂提供一定的理论指导。此外,本课题以靛红酸酐为起始原料,合成23个目标化合物并优化其合成路线,且利用1H NMR和MS对目标化合物的结构进行确认。本课题还对目标化合物进行了酶活性测试,测试结果显示在50μM浓度下所合成的23个目标化合物对SHP2蛋白酶活性较差,但在10μM浓度下有6个化合物表现出了较SHP244好的活性。最后,本课题采用人肝癌细胞(SMMC7721)对目标化合物进行了MTT实验,实验结果显示多数B系列化合物活性优于A系列化合物。其中化合物B6在23个目标化合物中活性最佳,IC50值为395μmol/L。