目的：在人肺腺癌细胞A549的裸鼠皮下移植瘤模型上，考察重组人血管内皮抑素(Recombinant human endostatin, Endostar, YH-16,恩度)联合环磷酰胺（cyclohosphamide, CTX）节拍化疗（Metronomic chemotherapy，MET)的疗效和安全性，并揭示其抗血管形成的机制，以期为晚期非小细胞肺癌的维持治疗提供治疗方式和理论依据。　　方法：1、建模和分组：建立人A549肺腺癌的裸鼠皮下移植瘤模型，并将90只成瘤鼠随机分为5组，即生理盐水对照组（CONT组）、恩度组（Endostar, ES组）、CTX节拍化疗组（CTXMET组）、恩度联合CTX节拍化疗组（Endostar+CTXMET， ESCTXMET组）和CTX最大耐受剂量组(CTXMTD组)。每组随机选取5只用于机制研究，其余用于疗效和生存质量分析。药物干预方式：Endostar以腹腔注射给药（4mg/kg/d）；CTXMET通过加入到饮水中给药[1]（CTX10mg/kg/d）；CTXMTD以腹腔注射给药（CTX100mg/kg/d1,3,5;21d/cycle）。　　2、疗效和安全性分析：实验过程中，动态测定小鼠体重、肿瘤体积，记录模型动物的死亡时间以及不良事件。在第9周结束时（第1个中期分析时间窗）考察肿瘤的治疗反应（即肿瘤体积）；在第9月结束时（第2个中期分析时间窗）进行生存分析。　　3、机制研究：在药物干预至第9周结束时，以流式细胞仪测定模型动物外周血循环内皮细胞（circulating endothelial cells, CECs）的数目和活性（CD13、VEGFR2标记CECs[2]；7AAD标记细胞活性）；其后，以10％福尔马林溶液固定瘤体，免疫组化检测肿瘤微血管密度（Microvessel density，MVD；CD31标记血管内皮细胞）。统计学分析组间的显著性差异。　　结果：1、本研究通过皮下接种A549细胞悬液可成功构建人肺腺癌A459裸鼠皮下移植瘤模型。　　2、肿瘤体积动态观察药物干预组增长速度明显小于生理盐水对照组，在第9周结束时（第1个中期分析时间窗），肿瘤体积在ES组(1837.95±123.43mm3)、CTXMET组(1486.93±106.48mm3)、ESCTXMET组（1016.13±82.97mm3)，均显著低于CONT组(3217.27±171.36mm3)（P<0.05），而ESCTXMET组又显著低于ES组CTXMET组（P<0.05）。CTXMTD组(1582.39±129.40 mm3)与CTXMET之间没有显著性差异，但显著高于ESCTXMET组（P<0.05）。　　3、CTXMTD组每次给药，裸鼠均有一过性体重下降（P<0.05）。用药期间CONT和CTXMTD组裸鼠消瘦明显、活动明显减少，饮食量下降，但体重未见下降，其余各组荷瘤鼠未见明显的毒性。　　4、第9月结束时（第2个中期分析时间窗），共34只模型鼠死亡。Log rank test检验5组间的生存率有显著性差异（P<0.05）；中位生存期（median survival time， MOS）在ES组为140天；CTXMET组167天；ESCTXMET组255天；CTXMTD组115天，与CONT组MOS（85）天比较均显著延长（P<0.05）；ESCTXMET组又显著长于ES组和CTXMET组。CTXMTD组MOS显著低于CTXMET组和ESCTXMET组。　　5、CECs百分比和活性百分比在 ES组（0.056±0.011%；54.16±10.17%）、CTXMET组（0.052±0.004%；54.56±7.58%）、ESCTXMET组（0.018±0.008%;37.262±7.52%）显著低于 CONT组（0.128±0.010%;66.966±6.56%）（P<0.05），而ESCTXMET组又显著低于ES组和CTXMET组单药组（P<0.05）。CTXMTD组CECs数目百分比和活性百分比（0.236±0.017%；77.104±3.00%）显著高于其余各组（P<0.05）。　　6、肿瘤MVD在ES组（8.80±0.93）、CTXMET组（8.13±0.99）、ESCTXMET（6.00±1.03）组显著低于CONT组（11.07±1.54）（P<0.05），而ESCTXMET组又显著低与ES组和CTXMET组（P<0.05）。CTXMTD组（11.73±2.06）和CONT组之间无显著差异（P>0.05）。　　结论:1、在干预3周期后，Endostar和CTX节拍化疗显著地抑制了移植瘤的生长，联合使用有增效作用。最大耐受剂量的CTX化疗抑制移植瘤生长的作用小于CTX节拍化疗以及CTX节拍化疗+Endostar联合用药　　2、Endostar和CTX节拍化疗能显著延长人肺腺癌细胞A549裸鼠移植瘤模型的生存期，联合使用有增效作用。最大耐受剂量的CTX化疗的生存期获益小于CTX节拍化疗以及CTX节拍化疗+Endostar联合用药。　　3、Endostar与CTX节拍化疗能抑制人肺腺癌细胞A549裸鼠移植瘤CECs的数目和活性，联合用药有增效作用。最大剂量CTX给药增加CECs的数目和活性。　　4、Endostar与CTX节拍化疗能减低人肺腺癌细胞A549裸鼠移植瘤的微血管密度，联合用药有增效作用。最大剂量CTX给药对微血管密度无明显影响。　　5、Endostar、CTX-MET、以及CTX节拍化疗+Endostar联合使用治疗A549荷瘤鼠模型的毒副作用轻。最大剂量CTX给药的毒性反应明显。