研究背景:肾细胞癌是肾脏最常见的恶性肿瘤。据统计,一些局限性的高级别的肾癌患者即使行肾癌根治切除术仍有约20%～30%的患者在3年内复发或转移。一直以来对于转移性肾癌尚缺乏有效的治疗方案。近年针对血管内皮生长因子受体和血小板源性生长因子受体的分子靶向治疗药物如索坦和索拉非尼逐渐成为晚期肾癌的一线方案。Pazopanib是抗肿瘤血管生成的分子靶向药物,它的分子靶点包括血管内皮生长因子受体-1、-2、-3和血小板源性生长因子受体-α、-β和c-kit等,在一期的国外临床试验中对于转移性肾癌取得一定疗效。在此通过Pazopanib在中国的临床试验评价其相关疗效和安全性,同时探索相关的肿瘤分子标志物。目的:1、评价Pazopanib在转移性肾透明细胞癌中国受试者中疗效和安全性。2、回顾性的分析药物疗效和其不良反应的相关性。3、评价血清肿瘤标志物的表达水平和肿瘤负荷的相关性。4、评价原发肿瘤中相关基因的表达与药物疗效的相关性。方法:1、受试者:包括2006年参加Pazopanib二、三期临床试验的21例受试者,均为肾透明细胞癌,入组后根据试验方案接受pazopanib或安慰剂治疗,门诊随访。2、研究方法:临床疗效的评估采用影像学CT检查为主,对受试者开始治疗后每6～8周进行病灶评估,每月进行门诊的访视体检和血、尿等实验室检查。药效评价包括服药12周的初期评价和受试者的无疾病进展生存期(PFS)的长期随访。药物安全性根据药物不良事件诊断标准进行分级评价;对部分受试者的原发肿瘤组织行免疫组化检测VEGF、VEGFR2、EGFR和HER-2的表达;同时利用ELISA方法监测受试者随访中血清中VEGF、VEGFR2和bFGF的变化;将以上结果进行相关分析。结果:1、Pazopanib的临床疗效:对于试验中接受过pazopanib治疗的21例受试者的初期评估:无完全缓解病例(CR),11例(52.4%)部分缓解(PR),6例(28.6%)疾病稳定(SD);4例(19.0%)进展。Pazopanib组和安慰剂组平均的PFS分别是10.8和4.5个月。2、安全性评估:受试者接受pazopanib平均的治疗时间是10个月。常见的不良反应包括头发的脱色和手足综合症(包括程度为3级的2例占9.4%)。常见实验室指标异常包括白细胞减少,肝功异常(程度3级1例占4.7%)和微量蛋白尿。发生与pazopanib相关的严重不良反应气胸1例。有8例受试者接受过减量治疗,6例接受过暂停药物治疗,原因主要包括手足综合症、腹泻和肝功异常。3、对接受pazopanib的13例患者的血清中3种假定肿瘤标志物VEGF、sVEGFR2和bFGF的表达进行定期监测结果:治疗后的VEGF表达水平较基线值高,而sVEGFR2的表达水平较基线值降低。但是不能确认其中任一肿瘤标记物的血清水平与肿瘤负荷具有相关性。4、通过免疫组化方法对17例受试者的肿瘤原发灶中VEGF,EGFR,VEGFR-2 and HER-2四种蛋白的表达水平进行检测并分级(阴性,1+,2+和3+)。17例受试者的肿瘤切片均可见肿瘤细胞膜明显表达EGFR,均未见表达HER-2。肿瘤标本中12例VEGF呈阳性表达,占71%;13例VEGFR-2呈阳性表达占77%。VEGF呈高表达(2+)的受试者在接受pazopanib的短期内肿瘤转移灶缩小程度明显。但是,VEGF的表达水平并不影响PFS。VEGFR2和EGFR表达与pazopanib疗效无相关。结论:Pazopanib在中国开展的针对晚期转移性的肾透明细胞癌患者的临床试验中:我们认为对于细胞因子治疗无效的受试者,pazopanib单药应用12周即产生较好的疾病控制率,并可延长多数的受试者的无疾病进展时间。pazopanib相关的不良反应发生率约80%,主要包括:手足综合症、腹泻、头发变白、高血压、恶心等,和无症状的实验室检查结果的异常如:白细胞减少,肝功异常和微量蛋白尿等。多数程度轻,可以耐受。在中国受试者中存在较多的皮肤不良反应中手足综合症的发生和严重程度常常与无疾病进展时间有相关性,提示治疗受益。3种可能的血清肿瘤标志物VEGF、sVEGFR2和bFGR的表达水平与受试者的肿瘤负荷并无显著相关,其表达可能受多因素影响,特别是pazopanib可能影响血清VEGF和sVEGFR2的结果。而原发肿瘤中表达VEGF水平高可能预示pazopanib治疗后的肿瘤转移灶的短期缓解,但对于长期疗效无明显影响。