【摘 要】
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肿瘤免疫治疗是一种新型的肿瘤治疗方法,通过激活机体固有的免疫系统,从而识别和杀伤肿瘤细胞。在肿瘤免疫治疗的发展过程中,药物递送系统在抗原递送方面起到了极大的促进作用,选择安全有效的载体材料对于递送系统的构建至关重要。天然多糖是一种可降解,生物相容性良好,且具有免疫调节性的天然高分子材料,它作为疫苗的递送载体具有良好的应用前景。因此本研究设计构建两种以天然多糖为载体的纳米疫苗,目的在于增强机体的免疫
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肿瘤免疫治疗是一种新型的肿瘤治疗方法,通过激活机体固有的免疫系统,从而识别和杀伤肿瘤细胞。在肿瘤免疫治疗的发展过程中,药物递送系统在抗原递送方面起到了极大的促进作用,选择安全有效的载体材料对于递送系统的构建至关重要。天然多糖是一种可降解,生物相容性良好,且具有免疫调节性的天然高分子材料,它作为疫苗的递送载体具有良好的应用前景。因此本研究设计构建两种以天然多糖为载体的纳米疫苗,目的在于增强机体的免疫应答,提高抗肿瘤的效果。(一)壳聚糖/磷酸钙纳米片疫苗(简称OVA@CSC/CaP):首先,采用邻苯二酚基团对壳聚糖进行改性,之后将改性后的壳聚糖水溶液与PBS溶液混合搅拌10 min,再加入CaCl2溶液再搅拌10 min,即得到具有片状结构的CSC/CaP抗原递送载体。邻苯二酚基团的改性提高了壳聚糖在中性水溶液中的溶解性。在制备纳米片的过程中,通过共沉淀法将抗原负载入纳米片中。X射线衍射(X-ray powder diffraction,XRD)结果表明该纳米片由CaHPO4·2H2O晶体组成,且该纳米片可被树突状细胞(Dendritic cells,DCs)通过巨胞饮作用高效地摄取。用Lysotracker Red和Lamp-1(CD107a)对细胞内的溶酶体进行标记,观察到纳米片能促进抗原进行溶酶体逃逸。通过DCs表面共刺激分子表达的上调和辅助性T细胞1型(Helper T cell 1,Th1)细胞因子的分泌表明纳米片能促进DCs的活化和成熟。另外,与游离抗原相比,纳米片可显著增加抗原交叉提呈的能力。因此,CSC/CaP纳米片作为交叉呈递外源性抗原的疫苗载体是值得进一步研究的。(二)抗原和佐剂共递送纳米疫苗(简称APPC):采用海藻酸钠(Alginate,ALG)和聚乙烯亚胺(Polyethyleneimine,PEI)为载体材料,以肝癌特异性多肽抗原磷脂酰肌醇蛋白聚糖3肽(Glypican-31,AMFKNNYPSL)为抗原,以CpG-寡脱氧核苷酸(CpG)为佐剂,通过静电相互作用形成APPC。首先,利用动态光散射法和透射电镜分别对APPC的粒径和形貌进行表征,利用流式细胞仪和激光共聚焦显微镜(Confocal laser scanning microscopy,CLSM)评价 DCs 对 APPC 的摄取情况,并在体外和体内分别考察APPC对DCs的免疫调控能力。实验结果显示,纳米疫苗呈粒径均一的球形结构,且能同时增加DCs对抗原和佐剂的摄取量,上调DCs表面共刺激分子的表达及细胞因子的分泌,在体内能增加脾脏中CD3+CD4+T和CD3+CD8+T细胞的比例以及对肝癌细胞特异性的免疫杀伤作用。此方法制备的纳米疫苗可增强机体的T细胞免疫应答,在肝癌免疫治疗中的应用值得更深入的研究。
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