【摘 要】
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酪氨酸蛋白磷酸酯酶PTP1B,经过实验证实与糖尿病的发生有重要关系,PTP1B的抑制剂有可能成为治疗糖尿病的药物.该文用二维定量构效关系、三维定量构效关系、动力学模拟、量子
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酪氨酸蛋白磷酸酯酶PTP1B,经过实验证实与糖尿病的发生有重要关系,PTP1B的抑制剂有可能成为治疗糖尿病的药物.该文用二维定量构效关系、三维定量构效关系、动力学模拟、量子力学等方法,对PTP1B几类抑制剂作了分子模拟的研究,为开发PTP1B抑制剂提供了指导.主要有以下几个方面:1.对一系列苯并呋喃/噻吩—联二苯类PTP1B抑制剂作了二维和三维定量构效关系的研究.基于遗传算法的2D-QSAR结果表明logP(分配系数)、Area(表面积)等参数是影响化合物活性的最重要的参数.在三维定量构效关系方法CoMFA和CoMSIA研究中,考察了静电场、立体场和氢键场对构效关系的影响.通过对分子场等值面图的分析，可以观察到叠合分子周围立体场和静电场对化合物活性的影响.2.用分子动力学和分子力学相结合的方法,研究了一类1,2-萘醌类抑制剂与PTP1B之间的相互作用模式.模拟结果显示范德华相互作用、疏水相互作用以及氢键作用是主要的作用模式.同时发现疏水相互作用是造成化合物活性差别的主要原因.3.利用量子化学计算方法对(α,α-二氟苄基)膦酸和1,2-萘醌类PTP1B抑制剂与PTP1B的作用机理进行了研究.计算了前线轨道分布和原子电荷.
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