TLR4/Src信号通路在大鼠肝缺血再灌注损伤致海马组织焦亡的作用

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背景:肝移植是终末期肝脏疾病最有效的治疗方案,而肝缺血再灌注(HIR)是肝移植过程中不可避免的病理生理过程。HIR可引起活性氧及炎症介质等释放,导致术后神经并发症发生,严重影响患者远期生存质量及生存率。细胞焦亡是促炎症程序性细胞死亡,它依赖于Caspase 1形成NLRP3炎症小体,使促炎因子和细胞因子释放,最终导致细胞死亡。而类Toll受体4(TLR4)是一种在缺血性脑疾病中起重要作用的蛋白,主要位于巨噬细胞和树突状细胞,密切参与机体的免疫功能,TLR4通过NLRP3-GSDMD通路激活细胞焦亡。TLR4激活可导致Src磷酸化,然而TLR4/Src信号通路在大鼠海马组织细胞焦亡中的作用机制尚不清楚。方法:选择6周龄健康雄性SD大鼠建立HIR模型,缺血1.5h,分别再灌注6h、24h、3d和7d。首先,采用氧化应激试剂盒检测海马丙二醛(MDA)浓度、活性氧分子(ROS)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清IL-18和IL-1β水平;Western blot技术检测焦亡相关蛋白(NLRP3、Pro-caspase 1、Cleaved-caspase 1和ASC);苏木精-伊红染色法(HE)检测海马组织病理学改变。为进一步明确海马组织细胞焦亡情况,选取HIR 6h,采用随机数字表法将24只大鼠分为3组:假手术组(Sham组)、肝缺血再灌注(HIR)组、Caspase 1抑制剂Ac-YVAD-CMK+HIR组(AC组)。为明确HIR导致海马组织细胞焦亡的机制,进一步采用32只大鼠采用随机数字表法分为4组:假手术组(Sham组)、肝缺血再灌注(HIR)组、Toll样受体(TLR4)抑制剂TAK-242+HIR组(TAK-242组)和Src抑制剂PP2+HIR组(PP2组)。通过Western blot技术检测焦亡相关蛋白以及TLR4、p-Src的表达情况;免疫组织化学检测海马焦亡情况;免疫共沉淀检测TLR4、p-Src共表达及其相关性。结果:大鼠缺血再灌注后,MDA浓度和ROS含量上调,SOD活性下降,IL-18、IL-1β及焦亡相关蛋白水平升高。TLR4和p-Src的表达与IL-18和IL-1β的表达具有相同的趋势。此外,海马组织出现水肿和细胞排列紊乱等组织学变化。HIR后TLR4与p-Src的相互作用增加。再分别给予大鼠TAK-242和PP2后,焦亡相关蛋白、TLR4和Src的表达受到抑制,TLR4、p-Src的相关性有所削弱。结论:HIR诱导大鼠海马组织损伤,其机制可能与TLR4/Src信号通路介导的海马组织细胞焦亡有关。
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