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阴离子交换蛋白2(Anion exchanger2,AE2)是一种跨膜蛋白,通过跨上皮介导酸碱转运,调节细胞内pH值和细胞容积。在早期研究中发现,AE2在胃癌中表达降低,在肝癌中表达升高,提示AE2可能与肿瘤的发生存在一定的相关性,且在不同的肿瘤发生过程中可能发挥不同的作用。本研究通过大样本免疫组织化学检测发现,AE2的表达在结肠癌组织中显著高于癌旁组织,统计学分析显示,AE2与肿瘤的恶性度相关。通过24例早期结肠癌患者及33例结肠管状腺癌患者的生存分析发现,结肠癌中AE2的表达预示着更高的恶性度及更差的预后。组织学水平上检测结果还显示,结肠癌中AE2的表达与核增殖抗原Ki67及肿瘤抑制蛋白p16INK4a(p16)的胞浆表达呈正相关。细胞计数检测发现,过表达AE2显著促进结肠癌SW1116细胞的增殖;抑制AE2的表达则显著抑制SW1116细胞的增殖。 Wnt/β-catenin、MAPKs及p16/cyclin D1是公认的与结肠癌发生密切相关的信号通路。为阐明结肠癌细胞中AE2促进细胞增殖的分子机制,我们在结肠癌SW1116细胞中过表达AE2,并对以上三条结肠癌相关信号通路进行了检测。结果发现,在结肠癌细胞中,AE2过表达不影响β-catenin的表达水平和定位,但能显著上调p16与p-ERK蛋白的表达水平。AE2通过与p16在胞浆中直接相互作用,促进ERK磷酸化,上调cyclin D1的表达,进而促进细胞增殖。进一步研究发现,转录因子EGR1是AE2表达上调的基础。 胃泌素(Gastrin)是重要的胃肠激素。我们发现,胃泌素以受体依赖方式抑制结肠癌细胞中EGR1的表达,下调AE2和p16,阻碍ERK磷酸化,进而抑制结肠癌细胞的增殖。本研究一方面揭示了AE2是结肠癌重要的分子标志物,另一方面阐述了胃泌素通过阻断EGR1/AE2/p16/p-ERK通路有效地抑制结肠癌细胞的增殖,为预防和治疗结肠癌提供了新思路。