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研究目的阿霉素（Doxorubicin,DOX）是一种广泛用于癌症治疗的高效抗肿瘤药物。但是,众所周知,阿霉素会引起肌肉萎缩并损害力量产生。尽管尚无治疗方法可以对抗阿霉素引起的肌肉萎缩,但有氧运动训练已显示出可减轻由阿霉素引起的骨骼肌损伤。有研究试图确定运动缓解阿霉素诱导肌毒性的分子机制。但是,目前为止,有氧运动预防阿霉素引起的肌肉萎缩的相关机制仍不清楚。有研究表明作为氨基酸传感器的一般性调控阻遏蛋白激酶2（general control nonderepressible 2,GCN2）可调节骨骼肌萎缩,因此这项研究旨在探讨阿霉素注射期间和之后进行的有氧运动训练减轻阿霉素诱导骨骼肌萎缩的相关机制,初步研究GCN2信号通路在有氧运动训练调节阿霉素诱导的小鼠骨骼肌萎缩的过程中是否具有一定作用。研究方法8周龄的雄性C57小鼠（n=36）随机分配到安静生理盐水组（SED-SAL,n=6）、安静阿霉素注射组（SED-DOX,n=12）、运动生理盐水组（EX-SAL,n=6）,运动阿霉素注射组（EX-DOX,n=12）。阿霉素注射组采取连续注射4周,每周注射一次,每次注射5mg/kg,总剂量为20mg/kg的阿霉素注射方案,生理盐水组小鼠注射等量的生理盐水。运动组小鼠进行8周中等强度的跑台运动。8周干预后48小时对小鼠进行麻醉取材,获取小鼠腓肠肌、胫骨,用HE染色和WGA染色进行腓肠肌形态学分析,用Western blot检测腓肠肌相关蛋白表达。研究结果（1）8周干预后小鼠体重及腓肠肌湿重同自身胫骨长度的比值变化:在安静组小鼠中,与SED-SAL相比,SED-DOX组小鼠体重（P<0.01）、腓肠肌湿重同自身胫骨长度比值（P<0.05）显著降低。在运动组小鼠中,与EX-SAL相比,EX-DOX组小鼠体重（P<0.01）、腓肠肌湿重同自身胫骨长度的比值（P<0.05）显著降低。EX-DOX组与SAL-DOX组相比较,小鼠体重没有显著性差异,而腓肠肌湿重同自身胫骨长度的比值显著性升高（P<0.05）。（2）小鼠腓肠肌形态学变化:阿霉素给药可导致小鼠腓肠肌肌纤维大小不一,多角形萎缩肌纤维增加,并伴有细胞核内移现象。在安静组小鼠中,与SED-SAL相比,SED-DOX组小鼠腓肠肌细胞横截面积显著性降低（P<0.01）。在运动组小鼠中,与EX-SAL相比,EX-DOX组小鼠腓肠肌细胞横截面积显著性降低（P<0.01）。与SED-DOX组相比,EX-DOX组小鼠腓肠肌纤维横截面积显著性升高（P<0.01）。（3）小鼠腓肠肌GCN2/eIF2α/ATF4蛋白表达变化:在安静小鼠中,相比于SED-SAL 组,SED-DOX 组 GCN2、P-eIF2α、ATF4 的蛋白表达显著上升（P<0.01）。在运动组小鼠中,相比于EX-SED组,EX-DOX组GCN2、P-eIF2α、ATF4的蛋白表达升高,但没有显著性差异（P>0.05）。与SED-DOX的组相比,EX-DOX组GCN2、P-eIF2α、ATF4 蛋白表达显著降低（P<0.05）。（4）小鼠腓肠肌泛素蛋白酶体系统以及半胱氨酸蛋白酶表达变化:在安静组小鼠中,与 SED-SAL 相比,SED-DOX 组 P-FoxO3α（P<0.05）、MuRF1（P<0.01）、Fbx32（P<0.01）、Caspase-3（P<0.01）蛋白表达显著性升高。在运动组小鼠中,与EX-SAL相比,EX-DOX组P-FoxO3α、MuRF1、Fbx32蛋白表达上升,但没有显著性差异（p>0.05）,Caspase-3蛋白的表达量显著升高（P<0.05）;与SED-DOX组相比,EX-DOX 组 P-FoxO3α、MuRF1、Fbx32、Caspase-3 的蛋白表达水平显著降低（P<0.01）。（5）小鼠腓肠肌蛋白合成通路AKt/mTOR/P70S6蛋白表达的变化:相比于SED-SAL组,SED-DOX组以及EX-SAL组P-AKt蛋白表达显著升高。与SED-DOX的组相比,EX-DOX组P-AKT蛋白表达显著下降。与SED-SAL相比,SED-DOX组P-mTOR、P-P70S6表达降低,但没有显著性差异（P>0.05）。与SED-DOX 的组相比,EX-DOX 组 P-mTOR（P<0.01）、P-P70S6（P<0.05）表达水平显著升高。研究结论（1）阿霉素注射可引起小鼠体重及骨骼肌湿重显著降低,诱导小鼠骨骼肌细胞结构损伤和骨骼肌萎缩。有氧运动可改善阿霉素诱导的骨骼肌细胞结构损伤以及肌纤维萎缩。（2）阿霉素注射期间及注射之后进行有氧运动可能通过抑制蛋白质降解信号通路,如泛素蛋白酶体系统和半胱氨酸蛋白酶,和改善蛋白质合成信号通路mTOR/P70S6来缓解阿霉素诱导的小鼠骨骼肌萎缩。（3）有氧运动减轻阿霉素诱导的小鼠骨骼肌萎缩可能与GCN2/eIF2α/ATF4信号通路有关。