淀粉样变病是由蛋白质的错误折叠和聚集所引起的一类退行性疾病。迄今为止,已知27种蛋白质可以引起脑部或其它淀粉样蛋白异常沉积,导致淀粉样变病的发生。这些蛋白质并不具有序列同源性,但是它们所形成的淀粉样纤维具有共同的生物物理性质和致病机理。淀粉样蛋白沉积与许多神经退行性疾病相关,包括阿尔茨海默症、帕金森病、朊病毒病和亨廷顿病等。同时,也与一些非神经性疾病(如Ⅱ-型糖尿病)或系统型淀粉样变病相关(如老年性系统性淀粉样变)。探究蛋白质发生错误折叠和聚集的机理有助于进一步了解淀粉样变病的致病机理,为相关抑制剂的设计提供一定的理论支持。目前,通过实验手段从原子水平上探究淀粉样蛋白沉积的形成仍存在许多困难和挑战,而分子动力学模拟(molecular dynamics simulation, MD)作为一种补充手段因其可以提供许多实验上难以获得的信息而被广泛应用于蛋白质的错误折叠和聚集机制的研究。鉴于此,本论文通过分子动力学模拟结合多种分析方法对淀粉样变病相关蛋白(朊蛋白和胰岛淀粉样多肽)进行了研究,主要包括以下三方面的工作：第一部分,朊蛋白(Prion)氨基酸突变致家族性朊病毒病发生的分子机制研究。朊病毒病是唯一具有传染性的蛋白构象病。正常的朊蛋白(PrPc)发生错误折叠转变为致病型(PrPSc)是导致朊病毒病发生的关键。许多单点氨基酸突变可引起家族性人类朊病毒疾病,如T188K/R/A、D202N、E211Q和Q217R等。了解单点氨基酸突变对朊蛋白的影响对探索朊蛋白相关疾病的发病机制非常重要。遗憾的是,实验上获得PrPsc的结构非常困难,探索PrPc到PrPsc转变的机理仍是一个很大的挑战。本部分工作中,我们对突变前后的朊蛋白球形结构域的性质进行了考查。a) 位于H2上的T188K/R/A突变。结果表明这三个致病性突变对PrP的整体结构几乎没有影响,但可以引起局部蛋白稳定性或构象的变化。具体来说,尽管这三个突变发生在相同位置,它们对PrP的动态性质具有不同的影响,包括H1的移动、原有的β-sheet的延长以及S2-H2 loop到3 10-helix的转变。因此,三种突变可能具有不同的致病机理。b)位于H3上的D202N、E211Q和Q217R突变。它们对PrP的二级结构影响不大,但对蛋白表面的静电分布影响显著。由此,我们推断静电表面的变化可能会进一步影响聚集过程中分子间的识别和相互作用。此外,突变对PrP球形结构域的柔性和热力学性质也有一定的影响。第二部分,IAPP22-28成核机制及形成原纤维的稳定性探究。胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide, IAPP)在胰岛β-细胞中与胰岛素共同分泌,其异常聚集形成的淀粉样纤维在胰岛组织中的出现与Ⅱ-型糖尿病相关。因此,探究IAPP从可溶性的单体转变为β-sheet状的纤维的过程对设计Ⅱ-型糖尿病的抑制剂具有重要的参考价值。我们利用分子动力学模拟系统地研究了IAPP22-28(?)聚体(四条肽和八条肽)的成核过程及其低聚体模型(二聚体到16聚体)的构象稳定性。计算结果表明无序的IAPP22-28片段可以很快聚集成部分有序的富含β-sheet的低聚体。对于不同的原纤维模型来说,双层模型表现出很高的稳定性,而单层和三层模型的稳定性相对比较差。因此,低聚体的稳定性不仅与多肽数有关,还与其排列方式相关。疏水作用和主链氢键作用是多肽自组装的驱动力,并进一步稳定原纤维构象。我们的结果还表明IAPP22-28在β-sheet片层内倾向于反平行构象。本工作不仅有助于我们进一步理解IAPP成核过程及其结构多态性,对相关抑制剂的设计也有重要的参考价值。第三部分,碳纳米材料对IAPP22-28低聚过程的影响。近些年来,纳米材料已被广泛应用于生命医学领域,其中尤以碳纳米材料最受关注。纳米颗粒很小,几乎能进入生物体内任何区域,因而使得蛋白质的作用复杂化。目前,关于纳米材料是抑制还是加速amyloid的形成,仍存有争议。本工作中,我们对hIAPP22-28低聚体的形成以及碳纳米材料(石墨烯、单壁碳纳米管和C60)对其自组装过程的影响进行了系统的研究。模拟结果显示不同碳纳米颗粒可从不同程度上抑制IAPP22-28的聚集：石墨烯>单壁碳纳米管>C60。吸附过程的主要主驱动力是疏水作用,并且在不同纳米材料体系中也有所不同,其结果差异可能来源于纳米颗粒的不同表面积和表面曲率。此外,石墨烯和单壁碳纳米管的抑制作用强调了它们对多肽的吸附作用相对于多肽间的相互作用具有竞争优势。探究纳米颗粒对淀粉样多肽聚集过程的影响不仅对设计安全、有效的纳米材料是宝贵的,并且对探索相关疾病的致病机理及抑制剂的设计也很有帮助。总的来说,对PrP突变体的研究有助于理解突变诱导朊蛋白从PrPc到PrPSc的构象转变进而引起家族性朊病毒病发生的分子机制。对IAPP22-28(?)聚过程、低聚体稳定性及碳纳米颗粒对其聚集的影响的考察,有助于探究hIAPP的成核机理及低聚体结构多态性,并为Ⅱ-型糖尿病抑制剂的设计提供宝贵信息。此外,我们的研究工作对其它蛋白质的错误折叠和聚集机理的研究也有一定的借鉴作用,并对相关抑制剂的设计、疾病的预防和治疗提供有价值的信息。