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早泄（Premature ejaculation,PE）是临床常见的男性射精功能障碍之一,严重影响患者及其伴侣的生活质量。现代医学以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs）药物为主的方法治疗早泄疗效确切,但患者停药后病情易反复。中医药在治疗原发性早泄方面有一定优势。复方金戟颗粒为中国中医科学院西苑医院男科协定方,具有疏肝补肾,益气固涩之功效。前期探索性随机对照试验（Randomized controlled trial,RCT）研究表明,复方金戟颗粒能够提高早泄患者的阴道内射精潜伏期（Intravaginal ejaculation latency time,IELT）,降低早泄诊断工具评分（Premature ejaculation diagnostic tool,PEDT）,降低中医证候评分,且未见不良反应。但前期研究样本量较小,因此该临床试验需要开展确证性RCT,进一步明确复方金戟颗粒治疗原发性早泄（肝郁肾虚证）的有效性与安全性。前期动物实验表明,复方金戟颗粒能够抑制早泄模型大鼠射精,延长射精潜伏期,并且干预后的早泄大鼠下丘脑5-羟色胺（5-Hydroxytrptamine,5-HT）含量升高,可能是复方金戟颗粒治疗早泄的基础。但5-HT系统中5-HT合成、5-HT转运、5-HT代谢分解及5-HT1A受体、5-HT2C受体等的变化都可能影响到5-HT在神经突触中的作用,调控机制复杂,还需进一步的研究验证。因此,动物实验提出假说,复方金戟颗粒颗粒可能通过调控5-HT系统中5-HT合成、5-HT转运、5-HT代谢分解及5-HT1A受体、5-HT2C受体等相关蛋白表达,提高中枢内5-HT含量,发挥治疗早泄的作用。课题分为临床试验和动物实验2部分,依托中国中医科学院“优势病种-医院制剂-新药”研发专项（项目编号:ZZ15-XY-PT-06）及国家自然科学基金面上项目（项目编号:81873182）。研究一临床试验复方金戟颗粒治疗原发性早泄（肝郁肾虚型）的多中心、随机、对照研究目的:通过RCT临床研究,明确复方金戟颗粒治疗原发性早泄肝郁肾虚证的有效性与安全性,为复方金戟颗粒临床应用提供循证医学证据。方法:本研究为多中心、随机、对照试验,共纳入患者176例,于2021年6月—2021男12月就诊于中国中医科学院西苑医院男科门诊、首都医科大学附属北京中医医院男科、天津中医药大学第一附属医院男科。以上患者均符合原发性早泄（肝郁肾虚型）的纳入标准。采用SAS15.0软件生成随机编码,按1:1随机分为试验组（88例）和对照组（88例）。试验组予复方金戟颗粒（药品由中国中医科学院西苑医院颗粒药房提供,生产厂家:北京康仁堂药业有限公司）:贯叶金丝桃3g、盐巴戟天10g、白芍9g、炙黄芪15g、怀山药20g、醋北柴胡9g、石菖蒲6g、生甘草6g。每日2次,每次1袋,早晚饭后温服。对照组予盐酸达泊西汀（生产厂家:美纳里尼（中国）投资有限公司生产,批准文号:H20130184）。规格:30mg/片,性生活之前3小时服用,一次1片,按需连续服用6次。用药4周,随访4周。主要疗效指标:早泄评估量表（Premature ejaculation profile,PEP）;次要疗效指标:PEDT、IELT、中医证候评分。安全性指标包括血常规、尿常规、肝功（ALT、AST）、肾功（BUN、Cr）、心电图,入组前和观察完成后各检查一次。结果:1本临床研究共入组受试者176例,其中试验组88例,对照组88例。研究结束共脱落病例14例,其中试验组5例,对照组9例。最终符合方案集（Perprotocol set,PPS）的病例共162例,其中试验组83例,对照组79例。2试验组在治疗结束后,PEP评分由（5.01±1.70）分提高至（9.88±1.78）分;对照组在治疗结束后,PEP评分由（4.44±1.43）分提高至（8.48±1.81）分。试验组与对照组治疗前后组内比较,均可提高PEP评分、延长IELT（P＜0.05）,降低PEDT评分、中医证候评分（P＜0.05）。3试验组与对照组,治疗同期比较,试验组在提高PEP评分、降低中医证候评分方面优于对照组（P＜0.05）;在延长IELT方面,对照组优于试验组（P＜0.05）;在降低PEDT评分方面,随访4周后试验组优于对照组（P＜0.05）。4安全性评价:治疗期间,本研究共发生9例轻度不良事件。其中试验组发生5例,对照组4例,以上不适症状在经过指导服药方法后自行缓解,未见不良反应。两组患者一般情况,血尿常规、肝功（ALT、AST）、肾功（BUN、Cr）、心电图检查均未见明显异常。小结:1复方金戟颗粒具有良好的临床疗效,在提高PEP评分、降低中医证候评分方面,优于盐酸达泊西汀;复方金戟颗粒在治疗后4周随访,PEDT评分优于盐酸达泊西汀。复方金戟颗粒在改善患者控精能力方面、提高性生活满意度、缓解中医症状以及疗效持续性等方面与盐酸达泊西汀相比具有一定优势。2复方金戟颗粒治疗原发性早泄（肝郁肾虚型）且未见明显不良反应,表明复方金戟颗粒治疗原发性早泄（肝郁肾虚型）安全性较好。研究二动物实验基于5-HT系统研究复方金戟颗粒治疗早泄大鼠的作用机制目的:通过动物实验,围绕5-HT系统中5-HT合成、5-HT转运、5-HT代谢分解及5-HT1A受体、5-HT2C受体等进行检测,阐释复方金戟颗粒治疗早泄可能作用机制。方法:将60只雄性Wistar大鼠按照随机数字表随机分为空白组、模型组、复方金戟颗粒低、中、高剂量组,每组10只。除空白组外,其余5组制备早泄大鼠模型。造模成功后,空白组和模型组采用生理盐水灌胃,复方金戟颗粒低、中、高剂量组分别予3.5g/kg·d、7g/kg·d、14g/kg·d复方金戟颗粒灌胃,灌胃4周,观察大鼠性行为学,麻醉后取材检测。采用ELISA法检测大鼠下丘脑5-HT、血清单胺氧化酶 A（Monoamine oxidase A,MAOA）水平,Real Time PCR检测5-羟色胺转运体（5-Hydroxytrptamine transporter,5-HTT）、5-HT1A 受体、5-HT2C 受体、色氨酸羟化酶 2（Tryptophan Hydroxylase 2,TPH2）mRNA 的表达,Western Blot检测下丘脑组织5-HTT、5-HTIA受体、5-HT2C受体、TPH2蛋白的表达。结果:1动物性行为学结果显示,模型组插入潜伏期（Intromission Latency,IL）、射精潜伏期（Ejaculation Latency,EL）、骑跨次数（Mount Frequency,MF）显著减少（P＜0.01）,骑跨潜伏期（Mount Latency,ML）、插入次数（Intromission Frequency,IF）减少（P＜0.05）,EF 显著增加（P＜0.01）。与模型组比较,低剂量组ML显著延长（P＜0.01）。与模型组比较,中剂量组ML、EL、MF、EF有显著统计学差异（P＜0.01）,IL有统计学差异（P＜0.05）。与模型组比较,高剂量组IL、EL、MF、IF、EF均有显著性差异（P＜0.01）。2模型组大鼠5-HT下降、MAOA提高,有显著统计学意义（P＜0.01）;复方金戟颗粒干预后,可显著提高5-HT含量（P＜0.01）,高剂量复方金戟颗粒可显著降低MAOA含量（P＜0.01）。3模型组5-HTT、5-HT1A受体基因表达升高,TPH2基因表达下降;复方金戟颗粒干预后,5-HTT、5-HT1A受体下降,TPH2表达增强。4模型组大鼠下丘脑组织中,5-HTT、5-HT1A、5-HT2C受体蛋白表达升高,TPH2蛋白表达下降;复方金戟颗粒干预后,5-HTT、5-HT1A受体下降,5-HT2C受体、TPH2表达增强。小结:1复方金戟颗粒可改善8-OH-DPAT诱导的大鼠射精过快行为,延长大鼠射精潜伏期。2复方金戟颗粒可能通过上调TPH2、5-HT2C受体表达,降低5-HTT、5HT1A受体、MAOA表达。通过对5-HT系统合成、转运、代谢及受体的综合影响,从而可提高5-HT含量,延缓大鼠射精行为。其治疗早泄机制可能是通过调控5-HT系统来实现。结论:1复方金戟颗粒具有良好的疗效和安全性。可提高原发性早泄患者PEP评分、降低PEDT评分,延长IELT、降低中医证候评分,安全性较好。2复方金戟颗粒可改善8-OH-DPAT诱导的大鼠射精过快行为,延长大鼠射精潜伏期。可能通过上调TPH2、5-HT2C受体表达,降低5-HTT、5HT1A受体、MAOA表达。通过对5-HT系统合成、转运、代谢及受体的综合影响,从而可提高5-HT含量,延缓大鼠射精行为。其治疗早泄机制可能是通过调控5-HT系统来实现。