【摘 要】
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以柔红霉素（Daunorubicin,DNR）为代表的蒽环类药物是临床常用的广谱抗肿瘤药物,其伴随的心脏毒性是最常见及最严重的不良反应,极大限制了它的临床应用。蒽环类药物诱导心脏毒性（Anthracycline induced cardiotoxicity,AIC）的发病机制复杂多样,心肌细胞凋亡是最重要的原因之一。诸多研究表明,miRNAs在心血管功能和疾病的调控中发挥重要的作用。生物体内miR
【基金项目】
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福建省科技创新联合资金（2016Y9038）; 福建省自然科学基金（2016Y9039）
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以柔红霉素（Daunorubicin,DNR）为代表的蒽环类药物是临床常用的广谱抗肿瘤药物,其伴随的心脏毒性是最常见及最严重的不良反应,极大限制了它的临床应用。蒽环类药物诱导心脏毒性（Anthracycline induced cardiotoxicity,AIC）的发病机制复杂多样,心肌细胞凋亡是最重要的原因之一。诸多研究表明,miRNAs在心血管功能和疾病的调控中发挥重要的作用。生物体内miRNAs的潜在靶基因有数个至数百个不等,其表达及调控功能非常复杂,具有时序特异性和组织特异性。miR-30在心肌组织中表达丰富,与心肌细胞凋亡损伤密切相关。在AIC中miR-30基因表达如何变化,以及对AIC心肌细胞凋亡有何影响,尚待研究。本研究利用1μM DNR处理H9c2大鼠心肌细胞建立AIC模型。检测:DNR损伤H9c2心肌细胞miR-30家族基因表达谱的变化;过表达miR-30对DNR损伤H9c2心肌细胞增殖、凋亡的影响;DNR损伤H9c2心肌细胞ERK1/2、p53、Bax、Bcl-2的m RNA及蛋白表达变化;过表达miR-30对DNR损伤H9c2心肌细胞pERK1/2、p53、Bax、Bcl-2的蛋白表达的影响;过表达miR-30对DNR损伤H9c2心肌细胞NFATc4核转位的变化。以上实验为明确miR-30对AIC心肌细胞凋亡调控及AIC发生发展中的作用提供有价值的实验资料,丰富对AIC发病机制的认识。此外,本研究是以miR-30为靶点,作为AIC预防和治疗的初步尝试。目的:观察DNR处理H9c2心肌细胞中miR-30家族成员表达的变化规律,探索miR-30对AIC心肌细胞凋亡的影响。方法:（1）1μM DNR处理H9c2大鼠心肌细胞0、3、6、12、24h,建立AIC模型;（2）miRNA RT-q PCR动态监测miR-30家族的基因表达变化;（3）H9c2心肌细胞过表达miR-30;（4）Ed U细胞增殖实验检测细胞生存率;（5）Annexin V-FITC检测细胞凋亡率;（6）RT-q PCR和Western Blot检测ERK1/2、p53、Bax、Bcl-2的m RNA和蛋白表达变化;（7）免疫荧光技术检测NFATc4含量及核转位。结果:（1）DNR处理H9c2大鼠心肌细胞24h内,miR-30基因表达呈现先升高后降低的总体趋势,其中miR-30a-5p和miR-30e-5p在24h时显著降低。（2）在H9c2心肌细胞中过表达miR-30a-5p、miR-30e-5p,DNR损伤心肌细胞生存率均显著提高,分别为40.1%和52.7%;凋亡率分别降低35.2%和55.9%,其中miR-30e-5p有统计学差异。（3）DNR损伤H9c2心肌细胞ERK1/2、p53、Bax的m RNA和蛋白含量均显著升高,Bcl-2的m RNA和蛋白含量显著降低;Bax/Bcl-2比例升高;（4）过表达miR-30e-5p,可以降低DNR损伤H9c2心肌细胞p-ERK1/2、p53、Bax/Bcl-2的蛋白含量。（5）过表达miR-30e-5p,可以降低DNR损伤H9c2心肌细胞NFATc4含量,减少核转位。结论:DNR诱导的H9c2大鼠心肌细胞损伤中,miR-30e-5p基因表达显著降低。过表达miR-30e-5p能明显提高AIC中H9c2心肌细胞的生存率,降低凋亡率,抑制ERK1/2-p53信号通路的活化和NFATc4的核转位。综上,miR-30e-5p可能通过ERK1/2-p53、NFATc4调控DNR诱导的心肌细胞损伤凋亡,影响AIC的发生发展。
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