纳米药物体系的设计、组装及其协同抗肿瘤研究

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癌症是一类严重威胁公众生命健康的恶性疾病。传统的癌症治疗方法,如化疗、放疗、手术治疗,都具有一定的局限性,并且单一的治疗方式难以实现理想的治疗效果。因此,亟需开发安全、高效的多模式癌症诊疗方法。其中,光动力疗法因其非侵入性、低毒性、高选择性的优势而在肿瘤治疗方面显示出巨大应用潜力。受海洋贻贝启发的多巴胺基纳米材料,具有方便制备、易于修饰等特点,在生物医药领域引起了广泛的研究兴趣。本论文以小分子多巴胺为构筑基元,设计合成了两种刺激响应性的、兼具化疗和光动力疗法的纳米药物体系。主要研究内容如下:(1)通过多巴胺与生物交联剂京尼平之间的共价组装制备了生物相容的、水溶性的纳米粒子(DGNPs)。改变构筑基元的浓度、二者的比例等条件可以方便地调控纳米粒子的尺寸。并且,如此制备的多巴胺基纳米粒子具有光动力疗法本征光敏剂的性质。在此基础上,利用邻苯二酚基团与硼酸之间形成可逆性硼酸酯键在多巴胺基纳米粒子表面负载化疗药物硼替佐米(Btz),构建了DGNPs-Btz纳米药物体系。研究发现,DGNPs-Btz纳米药物体系在635 nm激光的照射下,能够有效产生活性氧物种,通过光动力疗法杀死肿瘤细胞。硼酸酯键在肿瘤微酸性环境下响应性断裂,释放化疗药物Btz,发挥化疗的作用。相比于单一的治疗方法,该纳米药物体系表现出更为高效的协同抗肿瘤治疗效果。(2)利用多巴胺与戊二醛之间的共价组装制备了多巴胺基纳米药物载体。二者之间形成的动态共价键席夫碱键使其能够在酸性条件下可逆断裂,并且具有自发荧光的特性。在此基础上,在纳米粒子组装过程中适应性封装化疗药物阿霉素(DOX)和光敏剂二氢卟吩e6(Ce6),制备兼具化疗、光动力疗法于一体的DGNPs@DOX/Ce6纳米复合物。纳米复合物能够在肿瘤微酸性环境下响应性释放化疗药物阿霉素,并且在660 nm激光的照射下,光敏剂Ce6能产生大量的活性氧。体外纳米复合物与HeLa细胞共培养实验表明,DGNPs@DOX/Ce6纳米复合物能够很好地发挥化疗、光动力疗法的协同抗肿瘤治疗效果。
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