智能DNA分子机器的构建及其在生物医学领域的应用研究

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生物大分子脱氧核糖核酸(deoxyribonucleicacid,DNA)因具有强大的并行运算能力和超高的存储能力而被广泛用于构建分子计算系统。此外,作为一种兼具空间寻址能力和可编程性的结构材料,DNA分子又在构建具有精确大小和形状的纳米结构方面展现出独特优势。通过将DNA纳米结构与DNA分子计算相结合,可构建智能DNA分子机器。基于此,本论文设计并构建了三种不同纳米结构和计算模块的功能性DNA分子机器,并实现了其在肿瘤细胞识别与成像、蛋白活性调控以及分子诊断等生物医学领域中的应用。具体研究内容如下:(1)我们设计了一个基于核酸适体和DNA链置换反应的DNA分子机器,其能够对肿瘤细胞膜上过量表达的上皮细胞粘附分子(Epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)做出快速响应,并驱动金纳米颗粒在细胞环境中进行组装。该系统由空间分离的“核”纳米颗粒和“卫星”纳米颗粒组成,其中,“核”和“卫星”金纳米颗粒分别使用不同的DNA发夹链和摆臂链进行了修饰。DNA分子机器通过核酸适体与EpCAM的特异性结合,触发DNA链置换反应并同时驱动经DNA功能化的金纳米颗粒从分离的“核”和“卫星”状态组装为“核-卫星”纳米结构。因“核-卫星”组装体的颗粒间可形成等离子体耦合的“热点”并产生很强的表面增强拉曼散射(Surface Enhanced Raman Scattering,SERS)效应,因此采用SERS成像可灵敏地捕获纳米颗粒在细胞环境中的动态结构变化,进而实现对肿瘤细胞的特异性识别和SERS成像检测。(2)开发可响应特定靶标浓度的DNA分子机器,为个性化智能诊疗提供更安全有效的策略。基于此,在本部分内容中我们构建了一种可在人血浆环境中自主抗凝的智能DNA分子机器。该DNA分子机器由桶状DNA折纸框架和DNA分子级联反应计算核心组成,其可以感知局部环境的凝血酶浓度,并在凝血酶过量时触发自主抗凝。此外,基于DNA分子机器的模块化设计,使其实现了对抗凝激活浓度的任意调节,这使得分子机器可以在不同医疗场景中对凝血酶活性进行智能调控,以避免由过量的凝血酶引起的副作用。(3)我们构建了一种可执行分子诊断功能的DNA分子机器,用于原位分析临床血清样本中的miRNA表达谱,可在分子水平上实现对肺癌与健康人样本的精准区分。DNA分子机器由DNA分子级联反应计算核心和二维DNA折纸框架组成。经过合理的设计,该DNA分子机器可对miRNA输入信号执行机器学习分类模型中的乘法、加法和减法运算,进而对于不同模型产生不同的输出信号。将该DNA分子机器用于分析肺癌与健康人血清样本中多个miRNA的表达谱,可在不需要人工干预和复杂仪器的情况下快速给出肺癌的分子诊断结果,实现无创早期肿瘤诊断及复发监测。
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