第一部分：方法学 目的：建立测定血浆异丙酚浓度和脑脊液异丙酚浓度的方法 方法：应用反相高效液相色谱技术，血浆样本经环己烷提取，以麝香草酚为内标，以乙腈-水(3：2)为流动相，流速1.2mL·min-1，柱温30℃，进样30μL；脑脊液样品经高速离心(12500rpm×3min)，0.45μm滤膜过滤，以甲醇-水(80：20)流动相，流速1mL·min-1，柱温30℃，进样量20μL。经SupelcoDiscovery(R)C18柱分离后，荧光监测，λex=276nm，λem=310nm。 结果：血浆异丙酚浓度测定：浓度范围为16-10000ng·mL-1(r=0.9995)。高、中、低3个浓度的回收率分别为97.6％，97.4％，101.7％，n=5；日间RSD分别为2.45％，3.15％，4.76％，n=5。日内RSD分别为2.82％，5.48％，4.17％。 脑脊液异丙酚浓度测定：线性范围为5-200ng·mL-1(r=0.9994)。高、中、低3个浓度的回收率分别为101.2％，99.8％，98.8％，n=5；日间RSD分别为1.55％，1.73％，6.01％，n=5；日内RSD分别为1.69％，2.37％，8.60％，n=5。最低检测浓度为2ng·mL-1。 结论：本方法快速、准确、灵敏，可用于血浆异丙酚浓度和脑脊液异丙酚浓度的测定。 第二部分：异丙酚目标浓度输注系统执行情况的临床评价 目的：评价‘Diprifusor-TCI’系统的临床执行情况，以便在临床麻醉中更加精确地使用TCI系统。 方法：收集我院27例择期腹部手术患者(男16例、女11例，ASAⅠ-Ⅱ级)，按年龄分三组(18-40years，41-54years和55-68years)；用‘Diprifusor-TCI’系统Graseby3500泵输注异丙酚，HPLC荧光法检测血浆异丙酚浓度；采用执行误差的中位数(MDPE)、执行误差绝对中位数(MDPE)、分散度(Divergence)和摆动度(Wobble)作为评价执行情况的四个指标。 结果：三组四项指标相似。200个血浆标本的MDPE、MDAPE、分散度和摆动度的median(range)分别为14.9％(-21.6-42.9％)，23.3％(6.9-62.5％)，-1.9％·h-1(-32.7-23.0％·h-1)和18.9％(4.2-59.6％)。而均值和95％的可信限分别为11.0％(8.8-13.2％)，25.6％(23.8-27.5％)，-2.1％.h-1(-0.4-(-3.9)％.h-1)，23.4％(21.4-25.4％)。PE不随着用药时间的改变而增加，但随着靶浓度的增加而增加，尤其在麻醉诱导后。三组麻醉维持时的靶浓度x(SD)分别4.2(0.6)，4.1(0.9)和3.6(0.6)μg·mL-1。 结论：所有患者术中麻醉效果满意，系统的偏离性较小，精密度较高且分散度小，但系统的摆动度偏大。系统的药物动力学参数用于中国人需要进一步优化。 第三部分：国人异丙酚群体药物动力学 目的：用NONMEM程序法考察国人异丙酚群体药物动力学特征，并定量研究性别、年龄和体重对异丙酚药物动力学的影响。 方法：收集我院76例择期手术患者(男37例、女39例、年龄19-77years、体重39-86kg、ASAⅠ-Ⅲ级)1459个血浆标本。用NONMEM程序分析群体药物动力学模型，估算异丙酚三室模型参数CL1，CL2，CL3，V1，V2，V3的个体间变异，以及个体自身变异采用指数模型。并定量地分析性别、年龄、体重及输液量等固定效应对药物动力学参数的影响。 结果：异丙酚的药物动力学能用三室模型较好地拟合。最终群体药物动力学参数为：群体标准值CL1，CL2，CL3分别为1.56L·min-1，0.737L·min-1，0.360L·min-1，而V1，V2，V3分别为12.1L，43L，213L。体重影响CL1，CL2，CL3以及V1，而V2，V3保持不变。老年患者随年龄的增大而清除率和中央室分布容积减小。 结论：年龄和体重对三室模型的参数拟合有显著影响。本文估算的参数误差在较小的范围内，模型拟合情况较好，可以为临床麻醉制定合理的用药方案服务，根据患者的个体药物动力学参数可改善靶控输注的精密度。 第四部：分国人异丙酚群体药效动力学 目的：考察国人异丙酚的群体药效动力学特征，以及年龄、体重或性别等固定效应对异丙酚药效动力学的影响。研究血浆异丙酚浓度和脑脊液异丙酚浓度的变化并探讨两者的相关性，以及两者与BIS的关系。 方法：收集我院27例ASAⅠ-Ⅱ级择期脑外科手术患者。异丙酚2mg·kg-1静脉注射，5分钟推注结束，接着以10mg·kg-1·h-1速率微量泵维持5分钟，然后停用异丙酚。分别于给药前，给药后不同时间根据BIS值的变化抽取血液和脑脊液，每个患者抽5个点。用高效液相色谱荧光法检测血浆中和脑脊液中的异丙酚浓度；选择双频谱脑电图指数(BispectralIndex,BISindex)作为药效指标。首先用Excel对数据进行预处理，再用NONMEM程序法，对效应BIS值和异丙酚进行模型拟合，并考察年龄、体重或性别等固定效应对异丙酚药效动力学的影响。 结果：脑脊液异丙酚浓度是血浆异丙酚浓度的1.46％。脑脊液异丙酚浓度与药效BIS值相关系数R2=0.8765，而血浆异丙酚浓度与BIS线性相关系数R2=0.7803。NONMEM程序分析的结果：线性加法模型的药效参数a=1.11，％SEM=17.6，b=95.4，％SEM=1.1；线性指数模型的药效参数a=1.05，％SEM=18.9，b=92.7，％SEM=1.24；SigmoidEmax模型的药效参数Emax=119，％SEM=4.32，EC50=53.6，％SEM=7.5，N=1.51，％SEM=32.1。用上述三种模型的参数预算脑脊液的异丙酚浓度与实测浓度的相关性很好，R2值分别为0.9112，0.9146，0.926。 结论：异丙酚静脉麻醉时脑脊液浓度较低，异丙酚在血浆和脑脊液两者之间处于动态平衡，相关性较好，可用线性加法模型、线性指数模型和SigmoidEmax模型描述异丙酚的药效动力学特征。 第五部分：比较听觉诱发电位指数和双频谱脑电图指数用于异丙酚全静脉麻醉过程中麻醉深度的监测 目的：在两种异丙酚全静脉麻醉方式下，即负荷量加恒速静脉维持，靶浓度控制输注(TCI)，以听觉诱发电位指数(AAI)、双频谱脑电图指数(BIS)及血流动力学参数监测麻醉深度，比较两种麻醉方式下异丙酚血药浓度与上述参数的相关性。 方法：收集我院择期手术患者103例，ASAⅠ-Ⅲ级，其中76例(男37例，女39例)接受异丙酚负荷量加恒速静脉维持麻醉(A组)，27例(男13例，女14例)接受异丙酚靶浓度控制输注麻醉(B组)，所有的患者听力正常，应用丹麦Danmeter公司A-line监测仪监测麻醉过程的AAI，而用美国Spacelabs公司的监测仪监测BIS，同时记录血流动力学参数，并采集血标本，分析AAI，BIS与血浆异丙酚浓度及血流动力学参数之间的相关性。 结果：A组患者在基础状态下、插管、切皮、手术结束、首次对声音有反应及拔管时BIS分别为：96±4，46±12，52±12，46±9，80±9，82±10；AAI分别为：85±15，22±10，28±19，23±18，70±20，75±18。两组上述参数的差异无统计学意义；BIS与异丙酚血药浓度的相关系数两组分别为：A组为-0.66，B组为-0.66，组间差异无显著性；BIS与AAI的相关系数两组分别为：A组为0.69，B组为0.42，组间差异无显著性；BIS，AAI与血流动力学参数之间，以及血流动力学与异丙酚浓度之间没有；有10％患者的AAI的变化无规律。 结论：AAI与BIS均能监测两种麻醉方式下的麻醉深度，其中BIS的变化趋势与异丙酚的血药浓度变化一致，而AAI的变化与手术刺激有关，监测过程中易受外界因素干扰；血流动力学参数可作为术中麻醉深度的辅助监测指标。