肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells,CSCs）是肿瘤组织中驱动肿瘤发生发展的细胞亚群。CSCs具有自我更新能力、超强分化潜能以及固有耐药性的干细胞样特征,在多种恶性肿瘤的复发、转移和耐药中发挥着关键作用。目前,针对CSCs的治疗策略主要包括化疗、光热治疗、光动力治疗等传统治疗,通过“围追堵截”的方式抑制CSCs增殖来实现治疗目的。然而,由于肿瘤组织中部分CSCs在刺激下会启动自我保护机制逃避损伤形成高抗性的恶性CSCs,导致治疗效率极低。因此,探索新型靶向CSCs的治疗策略迫在眉睫。CSCs分化状态在一定程度上决定了肿瘤恶性程度。CSCs的分化状态越低,所产生的肿瘤恶性程度越高。目前针对CSCs分化治疗主要通过化学干预和抑制CSCs干性信号通路等手段。由于CSCs与正常干细胞共享信号通路,抑制CSCs干性信号通路的分化治疗手段会对正常干细胞产生副作用。此外残留的肿瘤细胞可以去分化产生新的CSCs。因此,探索安全有效的分化治疗策略迫在眉睫。CSCs的分化潜能由肿瘤微环境通过基质细胞的外泌信号来介导,尤其间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells,MSCs）。MSCs是肿瘤微环境中存在的主要间质细胞,具有多向分化、归巢和低免疫原性的特点。当肿瘤细胞数量较少时,MSCs外泌信号因子激活CSCs,使其迅速增殖分化为肿瘤细胞。目前,MSCs的外泌体（Exosomes,MSCs-Exo）已被认为是成分简单且携带母本特性的细胞外囊泡,在CSCs生态位中发挥关键作用。因此,制定具有分化潜能的MSCs-Exo联合化疗药物顺铂的分化治疗策略为彻底清除CSCs提供新的思路和途径。基于此,本课题旨在探索MSCs-Exo在诱导CSCs分化以及克服肿瘤耐药中的作用。体外实验表明,MSCs-Exo明显改变CSCs的3D形态并显著降低CSCs的侵袭迁移及异种移植能力,MSCs-Exo也降低CSCs干性标志蛋白和干性基因表达,使其失去“干性”。同时,分化后的CSCs显著低表达耐药蛋白ABCG2和ABCC1,降低了对化疗药物顺铂的耐药性。其次,体内实验表明MSCs-Exo有效靶向肿瘤组织,经MSCs-Exo处理的肿瘤组织有效地降低干性标志蛋白和耐药蛋白,联合顺铂治疗显示出良好药物敏感性从而达到抗肿瘤效果。最后,在分子水平上探讨MSCs-Exo诱导CSCs分化的作用机制,利用RT2 Profiler PCR Array以及免疫印迹实验表明MSCs-Exo通过释放Dickkopf1蛋白（DKK-1）抑制CSCs的β-catinen及下游靶蛋白的表达,有效地诱导CSCs的分化,降低CSCs“干性”。因此,MSCs-Exo安全有效的诱导CSCs分化的治疗策略有望为清除CSCs和克服肿瘤耐药提供新的选择。