第一部分，子痫前期DNA甲基化分析　　子痫前期影响全世界3-5％妊娠妇女,是导致母婴患病和死亡的重要原因之一。这种系统性的综合征以孕妇妊娠20周以后突发性的高血压和蛋白尿为显著特征。最近研究表明表观遗传机制(组蛋白修饰、DNA甲基化、MicroRNA等)调控胎盘基因,参与胎盘相关疾病的发生,包括子痫前期。因此,寻找表观遗传异常调控谱将为揭示子痫前期的致病机理带来新思路,也为发现疾病早期预测的新标记提供可行的方法。基于以上研究背景,本研究将着重深入探讨子痫前期胎盘DNA甲基化异常调控与其发病机理之间的关系,并行采用三种策略:首先是候选基因DNA甲基化分析(COMT,SERPINA3和TIMP3);其次是采用全基因组DNA甲基化测序方法-MethylCap-seq,从整体角度发现子痫前期胎盘异常甲基化谱;第三种是胎盘组织的表达谱分析,期望观察甲基化谱对相应的基因表达谱的一个整体调控效果,并对表达存在显著差异的基因进一步做甲基化分析。　　我们选择了4个候选基因(MB-COMT,S-COMT,SERPINA3和TIMP3),分别进行ABIPRISM3730测序和MassArray定量甲基化分析。结果发现在母亲外周血、脐带血和胎盘组织中,绝大多数样本MB-COMT启动子呈完全非甲基化状态;病例对照中S-COMT启动子的甲基化水平(mean=28.6％)在胎盘中显著低于母亲外周血和脐带血(mean=74.5％,P＜0.001)。然而,MB-COMT,S-COMT,SERPINA3和TIMP3甲基化状态在病例对照胎盘中均无显著差异,因此,这4个基因启动子区域甲基化调控与子痫前期发病不相关。　　子痫前期胎盘全基因组DNA甲基化分析发现:子痫前期胎盘差异甲基化基因同细胞粘附与癌症,生殖系统发育与功能,脂代谢与心血管系统疾病和免疫通路显著相关(P＜0.05,Fishersexacttest)。我们的DNA甲基化谱结果印证了目前比较公认的子痫前期发病机制学说(免疫适应不良学说、胎盘或滋养层细胞缺血学说、血管内皮损伤学说),并暗示子痫前期发病是以上几种因素综合作用的结果。　　我们的子痫前期胎盘mRNA表法谱结果印证了己报道的表达谱研究的相关发现:子痫前期胎盘在糖代谢、脂代谢、分子转运、心血管系统、生殖系统疾病和癌症通路方面发生了变化,这也与我们DNA甲基化谱富集的通路基本吻合。　　我们根据以上甲基化组和转录组学的结果,共选择了34个候选基因继续做MassArray定量甲基化验证,在病例对照胎盘组织中(PEn=16;对照n=16)未发现其甲基化水平存在显著差异。鉴于以上通路的重要性,我们后续工作要继续扩大样本量,寻找新的候选基因进行DNA甲基化验证,并关注基因印迹和其它表观调控机制(组蛋白修饰、MicroRNA等)的研究,以期为阐明子痫前期发病机理提供新的表观遗传学线索。　　第二部分，FCG尺位点拷贝数变异和精神分裂症关联分析　　精神分裂症(Schizophrenia,MIM181500)是一种严重的精神疾病,在世界各地发病率为1％左右,它以高度的临床异质性、高遗传力(73％-90％)和复杂的遗传模式为显著特征。值得注意的是,基因组上与片段复制(SDs)交叠的常见CNVs,更倾向于呈现多等位基因复杂谱式,使连锁不平衡(LD)程度较低,因而这些区域很容易被基于LD原理的关联分析所遗漏。由此我们推测:在与SDs交叠的复杂CNVs中,很可能存在全基因组关联分析所遗漏的精神分裂症遗传易感因素。　　FCGR位点就存在这种类型的复杂CNVs,这些CNVs能够改变受体表达和白细胞对IgG复合物的反应,并且和一系列自体免疫疾病相关;同时FCGR位点一直被推测包含精神分裂症风险因子,一方面因为它位于家系关联分析定位到的易感基因候选区域,另一方面此区域涉及的自体免疫成分与精神分裂症免疫学说相符合。基于以上研究背景,本研究将在上海汉族人群中开展基于复杂CNVs的关联分析。　　我们采用基于实时定量PCR的TaqManCopyNumberAssays,测定FCGR位点4个探针(Hs04213271_cn;Hs00139300_cn,GeneSymbolFCGR3A;Hs04194069_cn;Hs04211858_cn,GeneSymbolFCGR3B)处相对拷贝数值,采用SPSS16.0进行数据分析。结果表明:在病例对照中,FCGR位点4个目标区域拷贝数频率分布非常相似;但4个探针检测到的拷贝数频率分布差异显著,Hs04194069_cn目标位点在人类二倍体基因组中倾向于缺失状态。我们未能发现FCG尺位点CNVs和精神分裂症显著相关的证据。但是,我们有必要应用新一代靶向测序技术,在更精细的尺度上全面客观地衡量FCG尺位点潜在的致病风险。