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背景与目的随着许多发展中国家生活方式和饮食习惯的改变,糖尿病的发病率也日趋升高,糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病的主要微血管并发症,正成为发展中国家慢性肾脏病的最主要原因。糖尿病肾脏疾病早期表现为肾小球高灌注、高滤过,主要组织学改变是系膜区扩张。其确切的发病机制目前尚未完全阐明,以往将其归因于血流动力学和代谢异常及其相互作用,目前研究表明,糖尿病肾脏疾病是由包括遗传和环境在内的多因素相互作用引发的一系列复杂的病理生理变化结果。近年,越来越多的研究发现细胞因子介导的炎症机制是DKD发生发展的重要环节。通过干预炎症机制治疗糖尿病肾脏疾病成为目前研究的热点。基础研究证实发生糖尿病肾脏疾病时肾脏局部胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)积聚和基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)活性降低在肾小球系膜基质合成与降解失衡过程中起重要作用。本研究旨在以一种新型免疫抑制剂霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil, MMF)预链脲佐菌素诱导的糖尿病肾脏疾病大鼠模型,观察IGF-1、MMP-2在糖尿病肾脏疾病大鼠肾组织的表达变化,探讨MMF对糖尿病肾脏疾病大鼠肾脏的保护作用及可能存在的机制。方法1雄性SD大鼠适应性喂养1周后,随机分为对照组(C组)和模型组,模型组经链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠模型成功后,随机分为糖尿病组(DM组)合MMF治疗组(MMF组)。MMF组予MMF15mg/kg灌胃,对照组和糖尿病组按体质量予相当量溶媒灌胃。于8周末检测24小时尿蛋白量、血糖、内生肌酐清除率(Ccr)、相对肾质量(左肾质量KW/体质量BW)；2肾组织切片,HE染色、PAS染色观察肾脏病理改变；免疫组化、Western印迹检测肾脏IGF-1、MMP-2的表达。3统计学处理：采用SPSS17.0统计软件进行数据处理,实验数据以x±s表示,组间比较,采用单因素方差分析,多重比较采用Bonferroni法,相关分析采用pearson相关分析法,检验水准a=0.05。结果1与C组比较,DM组和MMF组相对肾质量、血糖、24h尿蛋白量、Ccr均明显升高(P<0.01)；与DM组比较,MMF组相对肾质量、24h尿蛋白量、Ccr均下降(P<0.05),DM组与MMF组血糖差异无统计学意义。2肾脏病理形态及免疫组化：肾组织HE染色显示,与C组比较,DM组肾小球体积增大,系膜区细胞数增加,MMF组较DM组有所减少。PAS染色显示,与C组比较DM组、MMF组肾小球体积增大,系膜区基质明显增生,肾小球毛细血管袢受压,基底膜增厚,MMF组较DM组有所改善。IGF-1、MMP-2免疫组化SP法显示在肾小球系膜区、基底膜及肾小管基底膜均有表达。IGF-1在DM组、MMF组表达较C组明显增加(P<0.01),MMF组较DM组下降(P<0.01)；MMP-2在DM组表达较C组下降(P<0.01),MMF组较DM组增加(P<0.01)。3肾组织IGF-1、MMP-2的Western印迹表达：Western(?)迹表明,IGF-1在DM组表达较C组增加,MMF组较DM组下降；MMP-2在DM组较C组下降,MMF组.较DM组增加。4相关分析显示24h尿蛋白量与检测到的IGF-1相对表达量呈正相关(r=0.743,P<0.01),而与MMP-2相对表达量呈负相关,(r=-0.756,P<0.01)。IGF-1与MMP-2呈负相关(r=-0.58,P<0.01)。结论1在链脲佐菌素诱导的糖尿病肾脏疾病大鼠的肾组织中,IGF-1表达增加,MMP-2表达减少。推测IGF-1、MMP-2在糖尿病肾脏疾病的发生发展中发挥作用。2霉酚酸酯可能通过下调IGF-1、上调MMP-2载糖尿病肾脏疾病大鼠肾组织的表达,延缓糖尿病肾脏疾病进展,发挥肾脏保护作用。