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研究目的:本课题旨在探索p65/mi R-23a-27a-24对急性髓性白血病的调控及其在急性髓性白血病发生发展中的作用,为急性髓性白血病的治疗提供新的理论基础和潜在的治疗靶点。研究方法:分别用Western blot和Realtime PCR技术检测急性髓性白血病细胞、白血病病人外周血单核细胞p65及mi R-23a-27a-24的表达水平。以抗白血病药物诱导急性髓性白血病细胞分化后,检测p65及mi R-23a-27a-24的水平变化。抑制p65或mi R-23a-27a-24水平后观察急性髓性白血病细胞的分化水平。构建白血病小鼠动物模型,研究p65及mi R-23a-27a-24对白血病小鼠生存期或者肿瘤扩散的影响。应用生物信息学软件结合分子手段探索p65对mi R-23a-27a-24的调节作用,并在细胞和动物水平验证p65/mi R-23a-27a-24调控轴作用。研究结果:本课题发现p65在急性髓性白血病细胞分化后表达水平降低,抑制p65水平可以促进白血病细胞分化成熟,并且检测到临床急性髓性白血病细胞(AML)和急性早幼粒细胞(APL)患者外周血单核细胞p65水平较高。通过软件预测并结合CHIP实验证实p65直接结合mi R-23a-27a-24的启动子。进一步研究发现mi R-23a-27a-24在急性髓性白血病细胞分化后表达水平降低,抑制mi R-23a-27a-24可以促进急性髓性白血病细胞分化成熟,同时检测到临床AML和APL患者外周血单核细胞mi R-23a-27a-24水平较高,过表达mi R-23a-27a-24会促进白血病小鼠发生肿瘤扩散。深入研究发现mi R-23a-27a-24 mimics能够在细胞水平影响p65对成熟红系蛋白的调节作用,并且p65抑制剂可以延长白血病小鼠的生存期,促进白血病细胞分化以及减少肿瘤肝脏扩散,而mi R-23a-27a-24mimics能够影响p65抑制剂的治疗效果。研究结论:持续升高的p65/mi R-23a-27a-24是急性髓性白血病发生的关键分子事件,可作为诊断标志物;p65和三个小分子抑制剂是候选的急性髓性白血病治疗药物。