研究目标:喜树碱（CPT）是一种抗肿瘤药物,于1966年由Wall等人从喜树中首次分离出来。喜树碱具有显著的细胞毒活性,并通过结合拓扑异构酶I并阻止DNA复制来抑制肿瘤细胞的生长。然而,喜树碱的低溶解性,严重的副作用和体内不稳定性限制了喜树碱的应用。因此,需要具有高溶解度和稳定性同时具有低毒性的新型喜树碱衍生物。为此,我们使用各种修饰策略合成了一系列喜树碱类似物。然后我们筛选了这些衍生物的抗肿瘤活性,发现YCJ100在这些化学物质中具有最高的细胞毒性。接下来,我们评估了其抗肿瘤活性,分子机制和全身毒性。研究方法:在体外和体内评价YCJ100的抗肿瘤活性和毒性。在体外,我们使用MTT法检测YCJ100在肿瘤细胞系中的抗肿瘤活性,然后计算IC50,使用Western印迹和流式细胞仪确定YCJ100对细胞周期和凋亡的影响,使用Ed U染色检测细胞增殖,还使用拓扑异构酶I活性分析研究了YCJ100的抗肿瘤机制。在体内,分别在原发性肝癌和异种移植肿瘤模型中评估了YCJ100的抗肿瘤活性。用单剂量注射评估了YCJ100的全身毒性。研究结果:MTT结果表明,YCJ100的IC50为0.5-2.8μM而拓扑替康的IC50为0.7-4.2μM,YCJ100具有更高的细胞毒活性。在HepG2和SW1990细胞中,相比于相同浓度的拓扑替康,YCJ100处理可杀死更多细胞。流式细胞仪和蛋白质印迹分析表明,YCJ100通过阻断G2/M期细胞周期并诱导细胞凋亡来杀死细胞。EDU染色显示YCJ100也抑制HepG2和SW1990细胞中的细胞增殖。YCJ100可以在试管水平和细胞水平上抑制拓扑异构酶I的活性。YCJ100在原发性肝癌小鼠中肿瘤抑制率为70%而拓扑替康为44%。在异种移植瘤模型中YCJ100的肿瘤抑制率为55%而拓扑替康则为40%。YCJ100对造血系统、肝脏和肾脏的毒性较小。结论:喜树碱衍生物YCJ100具有优异的抗肿瘤活性,而且全身毒性低,值得进一步的临床前评价和潜在的临床开发。