前列腺癌(Prostate Cancer,PC)是男性泌尿生殖系统常见恶性肿瘤之一。世界范围内,前列腺癌的发病率在男性所有恶性肿瘤中居第二位,死亡率居第六位[1]。其在欧美发病率极高,目前在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌,成为第一位危害男性健康的肿瘤[2]。亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家,但近年来呈现上升趋势,且增长比欧美发达国家更为迅速。根据国家癌症中心的最新数据,自2008年起,前列腺癌成为我国泌尿系统中发病率最高的肿瘤,其在男性恶性肿瘤发病率排名中列第六位,死亡率列第九位[3、4]。另外根据2012年世界范围的调查结果显示我国的前列腺癌发病率出现显著上升,1988-1994年期间我国每年前列腺癌的发病率的增长率为2.1%,而到了1994-2002年间,前列腺癌发病率每年增长13.4%[1]。近十余年来围绕前列腺癌的发病机制国内外学者开展了大量富有成效的研究,但其发病机制仍不十分明确。早期前列腺癌的临床症状多呈隐匿性,一部分患者甚至是在接受了前列腺电切术或开放手术才被发现,其中相当大一部分确诊时已属于中晚期前列腺癌,从而失去了根治性治疗的最佳时机。目前前列腺癌的筛查主要依靠前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA),近年来PSA以外的其他肿瘤标记物也逐渐被认为具有潜在的诊断价值,如已被美国FDA批准作为诊断前列腺癌的标记物PCA3,在PSA升高的患者中,PCA3更能提高前列腺癌的诊断准确率[5、6]。即便如此,这些分子标记物在一定程度上仍缺乏特异性,对于部分患者仍有漏诊的可能。目前,前列腺癌的治疗方法主要有:根治性手术治疗、内分泌治疗、放射治疗及化疗等。根治术后局部复发或远处转移及许多失去手术机会的患者,常选用内分泌治疗。接受内分泌治疗的患者,大多数起初有效,但几乎都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer,CRPC),使治疗变得相当困难。因此,筛选出高灵敏性、能从分子水平辅助前列腺癌的早期诊断学指标以及治疗新靶点,已成为国内外研究的热点。肿瘤的发生、发展及转移是一个多因素、多步骤和多基因参与的复杂过程,基因突变、原癌基因激活、抑癌基因失活及其导致的一系列信号转导的异常等分子病理学改变,贯穿了肿瘤病变的全部过程。前列腺癌的发病机制及发生发展的分子生物学基础至今仍不清楚。以往的研究表明,前列腺癌的发生发展与野生型p53、p16、PTEN、ran23、NKX3.1、Rb等抑癌基因的失活,c-myc、c-met、bcl-2、ras等癌基因的异常表达,AR、PSA、VDR等基因多态性及DNA甲基化等过程有关。而近年来的研究表明,晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)及其配体钙粒蛋白(S100)与前列腺癌密切相关。晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)是免疫球蛋白大家族中的一员,作为一种多配体的跨膜信号转导受体,通过与细胞表面不同配体结合,激活细胞内多种信号传导机制,参与了糖尿病慢性并发症、炎症反应、神经再生、ALzheimer病,透析相关性淀粉样变(DRA)、动脉粥样硬化以及肿瘤生长、浸润和转移等生物学效应[7、8]。以往的研究表明,RAGE在人肝癌、胃癌、胰腺癌等多种肿瘤组织中均高表达,而在横纹肌肉瘤和肺癌组织中低表达[9-13]。RAGE的异常表达与肿瘤的发生、血管生成和侵袭转移等恶性化程度密切相关。S100蛋白是一个至少由20种具有钙粘连能力的蛋白组成的大家族。S100A8、S100P是其中的重要成员,研究表明S100A8、S100P在多种肿瘤组织中过表达,包括胃癌、大肠癌等[14、15]。RAGE与其配体S100A8、S100P结合在肿瘤的发生、发展、浸润和转移过程中发挥重要作用。因此,RAGE及其配体S100A8、S100P很可能成为肿瘤诊治新的分子标志物和潜在治疗新靶点。既往大量研究表明RAGE与其配体S100A8、S100P结合参与了多种肿瘤的发生、发展、浸润和转移。关于RAGE及其配体S100A8、S100P与前列腺癌临床病理参数等研究报道在国内外较少。目的:检测RAGE及其配体S100A8、S100P在良性前列腺增生和前列腺癌组织中的表达情况及其差异性;研究RAGE及其配体S100A8、S100P的表达与临床病理参数的关系;分析RAGE及其配体S100A8、S100P在前列腺癌发生、发展、侵袭和转移中的作用;分析RAGE及其配体S100A8、S100P在前列腺癌组织中表达的相关性;分析RAGE及其配体S100A8、S100P与前列腺癌患者生化复发的关系;探讨三者作为前列腺癌诊断、治疗和预后判断的分子标志物的可能。方法:收集2012年10月至2015年2月经直肠B超引导下前列腺穿刺活检或手术后病理诊断为前列腺癌的患者组织32例,另外随机选择同期诊断为良性前列腺增生患者组织30例作为对照。所有病理组织均行HE染色确认病理诊断后,应用免疫组织化学方法(Envision二步法)检测30例良性前列腺增生患者组织和32例前列腺癌患者组织中RAGE及其配体S100A8、S100P的表达情况。光学显微镜下观察免疫组化染色程度,进行染色结果分析。对患者术后PSA进行随访以确定是否存在生化复发。我们共纳入符合标准的18例行根治性前列腺切除术的患者进行随访,术后平均每3个月随访一次,随访时间为3-27个月,平均随访时间为15个月。所有数据采用SPSS19.0统计学软件进行分析。应用X2检验分析RAGE及其配体S100A8、S100P在良性前列腺增生组织和前列腺癌组织中的表达差异性,应用Fisher,s精确概率法分析三者表达与前列腺癌患者临床病理参数(年龄、PSA、Gleason评分、TNM分期)的关系。采用Spearman等级相关分析法分别分析前列腺癌组织中RAGE与S100A8,RAGE与S100P的表达相关性。采用Kaplan-Meier生存分析法分析RAGE及其配体S100A8、S100P与前列腺癌患者生化复发的关系。结果:①RAGE及其配体S100A8、S100P在良性前列腺增生和前列腺癌细胞中表达定位:RAGE主要定位于细胞浆,少部分于细胞膜上,S100A8主要定位于细胞浆,少部分于细胞膜上,S100P主要定位于细胞浆,少部分于细胞膜和细胞核上。②RAGE在良性前列腺增生和前列腺癌组织的阳性表达率分别为33.3%(10/30)和68.7%(22/32)(P=0.005);S100A8在良性前列腺增生和前列腺癌组织的阳性表达率分别为23.3%(7/30)和62.5%(20/32)(P=0.002);S100P在良性前列腺增生和前列腺癌组织的阳性表达率分别为30%(9/30)和65.6%(21/32)(P=0.005)。RAGE及其配体S100A8、S100P在良性前列腺增生和前列腺癌组织中的表达率差异具有统计学意义。③RAGE及其配体S100A8、S100P的表达与前列腺癌患者年龄和Gleason评分无关,S100A8、S100P的表达与患者术前PSA水平无关,RAGE的表达与患者术前PSA水平有关(P=0.049);RAGE及其配体S100A8、S100P的表达与前列腺癌患者的TNM分期相关,T分期(P=0.005、P=0.004、P=0.002)、N分期(P=0.024、P=0.008、P=0.011)、M分期(P=0.019、P=0.028、P=0.008)。④前列腺癌组织中RAGE的表达和S100A8的表达呈正相关关系(P=0.000),相关系数(r=0.592)。RAGE的表达和S100P的表达呈正相关关系(P=0.000),相关系数(r=0.648)。⑤RAGE和S100A8共表达患者与非共表达患者在前列腺癌生化复发上差异有统计学意义(P=0.004)。RAGE和S100P共表达患者与非共表达患者在前列腺癌生化复发上差异有统计学意义(P=0.02)。结论:①RAGE及其配体S100A8、S100P的表达在前列腺癌组织中明显高于良性前列腺增生组织,揭示三者与前列腺癌的发生相关。②RAGE及其配体S100A8、S100P的表达与前列腺癌患者的临床分期相关,PSA水平升高,RAGE的表达也增高,揭示RAGE及其配体S100A8、S100P可能参与了前列腺癌的发展、浸润和转移,加速了前列腺癌的进展。③RAGE分别与S100A8、S100P在前列腺癌组织中的表达呈正相关关系,结合文献报道,揭示在前列腺癌组织中RAGE分别与S100A8、S100P特异性结合起协同、诱导作用,从而促进肿瘤的发展,RAGE及其配体S100A8、S100P可能成为前列腺癌治疗的新靶点。④RAGE和S100A8共表达患者比非共表达患者更容易生化复发,RAGE和S100P共表达患者比非共表达患者更容易生化复发,两者间相互作用加速了前列腺癌的进展,两者共表达可能成为前列腺癌判断预后的分子标志物。