本论文的主要研究目的是基于药物相互作用(药物代谢酶)的技术体系,以社会广泛关注的含已知“毒性成分”中药(复方黄黛片)为研究对象,通过研究各单药、拆方配伍及有效单体和毒性成分对药物代谢酶的作用,阐明复方黄黛片配伍增效减毒规律,揭示方剂配伍机制的科学内涵,为临床合理用药和新组方设计提供理论依据。本文在进行药物拆方配伍毒性研究时,采用毒理学中的常规毒性评价技术,分别对拆方、配伍后的急性毒性、亚慢性毒性进行了研究。在对雄黄的质量控制及影响因素探究中,采用高效液相联用电感耦合等离子体质谱(HPLC-ICP/MS)技术,准确定量雄黄中可溶性砷的含量,区分雄黄中可溶性砷的价态。在后续的仿生提取、体外配伍以及其他实验中凡涉及雄黄中可溶性砷的含量测定均采用此技术。对复方黄黛片中各单药、两两配伍对药物代谢酶(CYP450酶)的影响研究中,采用国际认可的体外肝微粒体孵育法以及体内混合探针药物药代动力学方法。结果表明,在急性毒性实验和亚慢性毒性实验中,我们均观察到当青黛与雄黄配伍时,毒性明显增强,丹参与雄黄配伍时,毒性明显减弱。体外药物相互作用的仿生提取实验结果显示,青黛与雄黄配伍在肠内碱性环境下,能十分显著的促进雄黄中可溶性砷的溶出,这或许是青黛配伍雄黄毒性明显增强的物质基础。丹参对雄黄中可溶性砷的溶出无明显影响,提示丹参减雄黄之毒与可溶性砷的溶出无关,可能存在其他途径。体内药物相互作用的I相代谢酶研究的结果表明,I相代谢酶并不是影响雄黄体内命运的关键酶,其研究结果对配伍毒性产生差异这一现象并不能提供合理的解释。然而我们还在进行中的II相代谢酶(砷甲基转移酶)的研究给出了一些有意思的启示。在毒性及机制探索的过程中,课题组也对实验中发现的雄黄的急毒数据与已发表的参考数据之间存在巨大差异这一不合理现象进行了探究,结果表明目前市售的水飞雄黄质量不均一,且水飞雄黄的质量极易受到水分和温度的影响。根据我们的研究结果,我们建议药典更新雄黄药材的检验标准,并提示临床在使用雄黄时,应当监测雄黄中可溶性砷的价态及含量。纵观全文,课题组首次发现雄黄与丹参和青黛分别配伍时的毒性存在显著差异,课题组首次基于药物相互作用研究技术体系,从毒性角度初步探索了复方黄黛片配伍的科学内涵。