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深部脑刺激(deepbrainstimulation,DBS)是临床上治疗许多脑部疾病的有效手段。但是DBS常用的电脉冲高频刺激(high frequency stimulation,HFS)的作用机制尚未得到阐明。尤其是以下关键问题亟需解答:HFS对下游神经元的作用究竟是兴奋还是抑制?HFS期间下游神经元的发放模式是否会发生改变?刺激频率、模式和持续时间等参数对HFS的作用有什么影响?这些问题的解决对于揭示DBS的作用机制具有重要意义,并可以为优化DBS的刺激参数提供参考依据。为了解答这些问题,本文在成年SD大鼠的海马CA1区的输入轴突Schaffer侧支上施加不同参数的HFS。通过分析刺激期间在下游脑区中记录到的场电位和锋电位信号,考察HFS对下游神经元群体和个体的作用,以及刺激频率(50~200Hz)、刺激模式(恒定与随机变化脉冲间隔)和持续时间(1~10分钟)等参数对HFS作用的影响,并探讨了其中的可能机制。主要研究结果有:(1)HFS对下游脑区的锥体神经元和中间神经元都具有兴奋作用在HFS期间,刺激下游CA1区的神经元锋电位发放率增加,并且HFS结束后出现锋电位发放的静息期,这些现象表明HFS对下游脑区的神经元有兴奋作用。但是HFS脉冲刺激的兴奋作用比基线记录时的单脉冲刺激要弱,并且频率越高的电脉冲刺激对下游神经元的兴奋能力越弱。这可能是因为HFS诱发的间歇性轴突阻滞降低了轴突被刺激脉冲激活的概率,而且轴突阻滞的程度会随着刺激频率的增加而加深。(2)HFS能够在下游脑区中建立新的非同步发放模式HFS期间锋电位时间间隔直方图(inter-spikeintervals,ISI)的数据表明,下游脑区CA1区的锥体神经元和中间神经元原有的发放模式被新的与刺激相关的发放模式所替代。这可能是因为HFS可以通过轴突传导阻滞完全阻断来自上游神经元的信号传导。于此同时,刺激脉冲的间歇性兴奋仍然可以调制下游神经元的锋电位发放,进而形成与刺激相关的发放模式。HFS期间的多单元放电活动(multiple unit activity,MU A)和单个神经元放电活动(single unit activity,SU A)的刺激后直方图(peri-stimulus time histogram,PSTH)以及神经元两两配对之间的同步发放比率等数据则进一步表明,HFS的刺激脉冲所诱发的CA1区神经元的锋电位发放具有非同步的特征。(3)刺激模式和时长对HFS诱导的非同步兴奋作用的影响HFS期间具有不规则脉冲间隔(inter pulse interval,IPI)的刺激可以持续诱发锥体神经元和中间神经元的同步发放,表明不规则的IPI会增加刺激脉冲对下游脑区的兴奋作用的同步性。在持续10分钟的HFS期间,锥体神经元和中间神经元的发放率以及PSTH等数据,表明了规则的有着较高刺激频率的HFS对下游神经元的非同步的兴奋作用可以稳定地持续保持。总之,本文主要的新发现是:具有规则IPI的较高频率(100~200 Hz)的HFS 一方面作为兴奋源,能够在下游脑区中诱发新的非同步的锋电位发放模式;另一方面又能够阻滞轴突上原本的生理性信号传导。这些发现为DBS如何抑制病理性的神经元同步发放以及阻断病理性信号在不同脑区间的传播提供了一种新解释。而刺激频率太低或者具有不规则IPI的刺激都对下游神经元群体有着同步的兴奋作用,可能不利于抑制癫痫及帕金森等疾病中神经元群体的过度同步发放,但是可用于开发新刺激模式来治疗其他因抑制过度引起的脑神经系统疾病。这些结果为揭示DBS的作用机制提供了新思路,对于促进DBS的临床应用具有重要意义。