晚期糖基化终产物对心肌细胞线粒体自噬和老化的影响及其机制研究

来源 :南京医科大学 | 被引量 : 3次 | 上传用户:g2gstock
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
背景:衰老的过程中,损伤随机发生并逐渐积累,是一个无法避免的生理现象。当今社会老龄人口不断增加,年龄相关的退行性疾病如心血管疾病已然成为导致老年人群死亡的主要原因之一。晚期糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs),是指蛋白质、脂质、核酸等大分子与还原糖类如葡萄糖经过非酶糖基化反应生成的一组异质性大分子。机体内AGEs的缓慢蓄积是引起衰老的主要机制之一,在多种衰老相关性疾病的发生发展中发挥关键性作用。在心血管疾病的众多危险因素中,心肌老化是独立效应因子。在心肌组织中,AGEs 一方面可以修饰大分子和核酸,使细胞外基质蛋白发生不可逆交联,在心肌间质沉积发生纤维化从而导致心肌僵硬度增加;另一方面,它还可以通过与其特异性细胞表面受体(receptor for AGEs,RAGE),或通过直接作用等方式激活细胞内部多条信号通路,促发炎症反应、生成活性氧类物质、细胞自噬或凋亡等病理变化,导致心脏结构和功能改变,出现心肌舒张功能减退。在衰老的过程中伴随另外一个现象的发生:线粒体自噬,即机体靶向降解受损的或衰老的线粒体的过程。线粒体自噬系统的异常参与多种老化相关性疾病,诸如心血管疾病、糖尿病、阿尔兹海默症、帕金森综合征、亨廷顿氏症等。有研究表明,PINK1/Parkin信号通路是哺乳类动物细胞中调节线粒体自噬的经典途径,参与神经退行性疾病的发病过程。我们阅读文献发现衰老和线粒体自噬存在重叠的信号通路及调节分子,但是线粒体自噬在老化过程中扮演的具体角色尚不明确。诸多文献表明在多种细胞中,AGEs可以激活线粒体自噬,并且抑制其特异性受体RAGE后能显著减少自噬溶酶体的形成。但是,在AGEs诱导的心肌细胞老化的过程中,AGEs激活的线粒体自噬发挥怎样的作用以及其具体分子机制如何鲜有报道。综上所述,深入研究PINK1/Parkin介导的线粒体自噬对AGEs诱导的心肌细胞老化的影响及可能机制有重大临床意义。目的:探讨晚期糖基化终产物诱导心肌细胞线粒体自噬的机制及其在心肌细胞老化过程中的作用。方法:用AGEs干预新生乳大鼠心肌细胞后,通过β-半乳糖苷酶染色和Western blotting分别检测β-半乳糖苷酶活性和老化相关蛋白p16的表达,通过Western blotting检测线粒体自噬相关蛋白PINK1、Parkin、LC3和p62的表达水平。使用线粒体自噬抑制剂环孢霉素A(CsA)及PINK1小干扰RNA(siRNA)干预心肌细胞,从而研究线粒体自噬在AGEs诱导的心肌细胞老化中的作用。结果:与正常对照组相比,AGEs干预的心肌细胞表现出β-半乳糖苷酶染色阳性率明显增高,p16蛋白表达量显著增加。同时AGEs以剂量依赖的方式,增加了心肌细胞内PINK1和Parkin的蛋白表达水平以及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值。而与此伴随的是p62表达量的显著下降。给予CsA干预以及siRNA敲降PINK1后,与AGEs干预组相比,PINK1、Parkin的表达量以及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值明显降低,并且显著减轻由AGEs引起的SA-β-Gal活性增强和p16水平的上调。结论:PINK1/Parkin介导的线粒体自噬参与了 AGEs诱导的心肌老化过程,减轻线粒体自噬的活性可能阻止心肌细胞的老化。
其他文献
目的:通过测定急性心肌梗死(AMI)冠脉介入治疗(PCI)患者血浆心钠素(ANP)脑钠素(BNP)浓度的变化。为PCI的疗效提供理论依据和客观指标。方法:AMI后行PCI的患者34人为治疗组,未行PCI和溶栓
老年人不仅在生理改变上有相同之处,在病理改变、病情演变方面也有一定特点与规律可循.本文仅就个人临床体会,对老年病的诊疗特点进行初步探讨.
目的:探讨肾络通药物血清对高糖诱导足细胞分泌明胶酶、Ⅳ型胶原的影响及可能的作用机制.方法:小鼠足细胞分为高糖组、甘露醇对照组、正常糖对照组和肾络通药物血清组.应用明
囊体管道水力运输作为一种相对较新的输送方式,与传统的输送方式相比较,更加节能、高效、环保。为进一步推动囊体管道水力输送,优化圆柱体结构参数,通过将圆柱体的荷载作为控
对海南省社会消费品零售总额进行预测,对于了解海南省社会消费品零售总额的发展态势,为有关部门作出决策提供科学的依据,具有重大的现实经济意义.选取1999年到2014年的海南省
CEUS技术已广泛用于临床诊断成人疾病,近年来在诊断儿科疾病中的应用也越来越受到关注与重视。本文对超声造影剂的安全性、敏感性及CEUS技术在儿科的应用进行综述。
随着我国计算机技术的快速发展,计算机的普及也是必不可少的。在高校的教学过程中教学硬件上跟不上,无法满足教学要求。微课属于新型的教学模式,有情景化、内容精、时间段、
阿里巴巴投资2.49亿美元入股新加坡邮政,获得后者10.35%的股份,双方还将共建国际电商物流平台,打造海外版菜鸟网络。$$    与京东、苏宁相比较,阿里巴巴的短板在物流板块。自
报纸