【摘 要】
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胚胎着床是处于活化状态的胚泡与处于接受态的子宫相互作用,并建立紧密的物理和生理联系的过程,是哺乳动物妊娠过程中最关键的步骤之一。如果着床失败,胚胎将无法继续发育,并最终导致妊娠的失败。先前的研究表明,Pgr-Cre介导的子宫上皮和基质特异性过表达Notch1-ICD（N1ICD）导致小鼠不孕,并且该小鼠子宫中没有腺体,但子宫腔上皮细胞中表达子宫内膜腺上皮的标志性分子Foxa2以及腺体的主要分泌物L
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胚胎着床是处于活化状态的胚泡与处于接受态的子宫相互作用,并建立紧密的物理和生理联系的过程,是哺乳动物妊娠过程中最关键的步骤之一。如果着床失败,胚胎将无法继续发育,并最终导致妊娠的失败。先前的研究表明,Pgr-Cre介导的子宫上皮和基质特异性过表达Notch1-ICD（N1ICD）导致小鼠不孕,并且该小鼠子宫中没有腺体,但子宫腔上皮细胞中表达子宫内膜腺上皮的标志性分子Foxa2以及腺体的主要分泌物Lif。为了进一步研究子宫内膜上皮特异性过表达N1ICD是否会导致着床的失败,我们利用Ltf-Cre介导的子宫内膜上皮特异性过表达N1ICD的小鼠(LtfCre/+Rosa26N1ICD/+)来研究其对胚胎着床的影响。首先通过基因型鉴定和Real-time PCR技术确定了过表达小鼠构建成功,然后我们分别用Ltf+/+Rosa26N1ICD/+对照和LtfCre/+Rosa26N1ICD/+N1ICD过表达的雌性小鼠与野生雄鼠合笼,发现LtfCre/+Rosa26N1ICD/+不孕。进一步研究发现,Ltf+/+Rosa26N1ICD/+小鼠子宫中可以观察到正常的着床位点,而LtfCre/+Rosa26N1ICD/+小鼠子宫中没有着床位点。但是,妊娠第4天收集胚泡进行数据统计和形态观察发现两种基因型小鼠的囊胚的数量和形态并没有差异,而LtfCre/+Rosa26N1ICD/+除了无法接受胚胎的着床还无法对人工诱导蜕膜化做出反应,说明N1ICD过表达小鼠的子宫接受性异常导致胚胎着床失败,进而造成不孕。随后我们研究了控制子宫接受态的雌激素信号通路和孕酮信号通路,发现相比于Ltf+/+Rosa26N1ICD/+小鼠,LtfCre/+Rosa26N1ICD/+小鼠子宫中PGR的表达没有差异,而孕酮的靶基因Areg和Ihh表达降低;雌激素信号通路被过度激活,受雌激素调节的Muc1和Ltf表达量增加。此外我们还发现由于LtfCre/+Rosa26N1ICD/+小鼠子宫中雌激素信号通路的过度激活导致小鼠妊娠第4天时腔上皮细胞增殖异常,导致子宫腔无法闭合,影响了胚胎的着床。最后,我们发现LtfCre/+Rosa26N1ICD/+小鼠子宫中胚胎着床的关键调控分子Lif表达显著减少也是胚胎着床失败的主要原因之一。综上所述,我们的研究发现Ltf-Cre介导的子宫内膜上皮特异性过表达N1ICD通过影响子宫的接受性和胚胎的着床导致LtfCre/+Rosa26N1ICD/+小鼠不孕。
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