研究背景冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病(Coronary heart disease, CHD)是指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞或(和)因冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病,亦称缺血性心脏病(Ischemic heart disease)。20世纪50年代以来,人群冠心病患病率和死亡率不断上升。1991年美国心脏协会公布,1988年全美冠心病死亡人数占总死亡的45.3%,约1/5的美国人在65岁前死于心血管病。我国冠心病的患病率虽低于发达国家,但近年来亦呈显著上升趋势。根据《中国心血管病报告概要2014》报道：目前全国心血管病患者估计有2.9亿,每五个成年人中有1人患心血管病。2013年农村、城市的心血管病死亡率分别为293.69/10万和259.4/10万,心血管病占居民疾病死亡构成在农村为44.8%,在城市为41.9%,居各种疾病之首,高于肿瘤及其他疾病。每5例死亡者中就有2例死于心血管病。冠心病已成为严重危害我国居民身体健康的主要疾病之一。经皮冠状动脉介入治疗术(Percutaneous coronary intervention, PCI)作为一种解除冠状动脉狭窄的微创技术,以其卓越的有效性和安全性在世界范围内不断被推广和发展,已成为治疗冠心病尤其是急性冠脉综合症(Acute coronary syndrome, ACS)的一种重要手段。目前美国每年冠脉造影达100万例以上,其中60万例病人需植入支架；我国冠脉介入虽然起步较晚,但飞速发展并突飞猛进,年PCI规模总量己逼近45万例,稳居世界第二。通常PCI术中要使用球囊扩张冠脉血管和植入支架,因而PCI时将造成动脉粥样硬化斑块破裂、血管壁机械损伤、血小板激活,引发凝血瀑布形成和血管炎症反应,最终产生原位血栓并阻塞冠脉循环,导致心肌损伤甚至大面积梗死,病情重者可诱发心源性猝死。因此针对血栓形成环节和过程,围术期必须使用强效抗血小板及抗凝药物。目前比较成熟的抗凝药物包括普通肝素(Unfractionated heparin, UFH)、低分子肝素(Low molecular weight heparin, LMWH)、磺达肝葵钠(Fondaparinux)和比伐卢定(Bivalirudin)。低分子肝素为一大肝素类非肠道使用抗凝制剂,其是普通肝素(分子量为3000～30000Da,平均15000Da)经化学或酶类分解后生成的肝素片段,由于分子量较小(3500-7500Da,平均5000Da),其生物利用度高达90%以上,与UFH相比其抗凝效果稳定,量效关系明确,并且根据体重标化使用时抗凝效果易于预测；同时LMWH另一使用优势是其激活血小板、诱发血小板减少的副作用大为减弱。低分子肝素种类繁多,但目前研究证据最充足的只有依诺肝素。指南上明确指明使用依诺肝素,不再指代其他低分子肝素。LMWH尤其是依诺肝素在急性冠脉综合征治疗中的应用日益广泛,在保守治疗抗凝时获益优于普通肝素,在早期介入治疗策略时也有超越UFH之势。ESSENCE研究显示,依诺肝素可显著降低14天和30天时的心绞痛(UA)和非Q波型心肌梗死(NQWMI)三联终点事件；与普通肝素比较,它能进一步降低相对风险；依诺肝素在急性期(48小时)时开始显效,48小时两者开始出现差异。TESSMA荟萃分析显示,在TIMI-11B/ESSENCE年期的随访中,使用依诺肝素的患者的死亡和心梗发生率更低。新近多个高质量循证医学(STEEPLE、ATTOL等)研究证实,无论在择期PCI、高危ACS早期介入PCI,还是STEMI病人急诊PCI,依诺肝素均获较高级别循证推荐,可做为PCI术中导管室抗凝的首选；从而实现急诊室-CCU-导管室的无缝连接,避免低分子肝素与普通肝素的交叉使用。但由于与外国人存在体质和代谢差异,南方人与北方人亦存在个体差异,PCI围手术期针对国人的依诺肝素有效且安全的剂量范围仍未明确。目的以拟行冠状动脉介入治疗的患者为研究对象,设置术中应用普通肝素为抗凝药物的患者作为对照组,通过监测抗Xa因子活性以及术后随访出血事件和缺血事件,探讨依诺肝素(0.75mg/kg)在PCI术中的有效性及安全性。方法1、研究对象及分组2014年10月至2015年4月,在我院心内科住院并直接或择期行PCI术的患者。2根据术中肝素类型随机分为依诺肝素组(0.75mg/kg)和普通肝素组。排除标准： (1)年龄<18岁或>75岁； (2)严重肝肾功能不全； (3)PCI术前接受过抗凝治疗： 4h内静脉注射过普通肝素或12h内皮下注射过低分子肝素,2周内服用过华法林、达比加群、利伐沙班等口服抗凝药；(4)PCI术前48h内进行溶栓治疗； (5)术前有活动性出血； (6)6周丙曾行外科手术或有严重器官损伤；(7)近1个月内有深部穿刺及大手术病史；(8)血小板严重减少：外周血血小板计数<105×109； (9)有肝素导致的血小板减少症病史；(I0)患有恶性肿瘤或其他生存时间小于2年的疾病；(11)孕妇哺乳期或有生育计划的女性。2、基本临床资料收集(1)记录患者年龄、性别、体重、身高、BMI、血压、血常规、心肌标记物、肝肾功能、凝血功能、空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂水平、手术类型及路径、肝素类型、病变类型、病史及危险因素。 (2)记录术中血栓形成情况,包括鞘管内血栓、导管内血栓、导丝附着血栓。血栓形成的定义：a)拔鞘后冲洗鞘管时可见鲜红色血栓；b)更换导丝或冲洗导管时,可见鲜红色血栓；c)复查造影时,较术前造影可见有明确边界的局限性低密度充盈缺损。3、血浆抗Xa因子活性测定术中应用依诺肝素为抗凝药物的患者进行血浆抗Xa因子活性的监测：在经鞘管内团住依诺肝素后5分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、180分钟分别用0.129mol/L柠檬酸钠抗凝的真空试管采集病人静脉血1.8ml,于室温内(18-25℃)已2000转／分的速度离心15分钟,分离出上层血浆,3小时内用全自动血凝分析仪(Sysmex CA1500, Sysmex Corporation, JAPAN)以发色底物法对标本进行抗X a因子活性测定,检测时应用BIOPHEN HEPARIN试剂盒(155, rue d’Eragny,95000 NEUVILLE-SUR-OISE FRANCE),定标液和质控液分别为BIOPHEN HEPARIN CALIBRATOR和BIOPHEN LMWH CONTROL PLASMA.抗凝的有效性定义为95%以上的患者血浆抗Xa活性峰值大于0.5IU/ml。4、研究观察终点事件 (1)主要终点：48小时内患者出血事件以及缺血事件。(2)次要终点：30天随访主要心血管不良事件及出血事件。其中出血事件包括：穿刺部位的渗血、出血、血肿形成、其他部位的出血、瘀斑、假性动脉瘤。缺血事件包括：有心电图变化的胸闷、胸痛、再发心梗、心源性休克、心律失常(房颤、室速、室颤)、心脏停搏、死亡。主要心血管不良事件包括：心源性死亡、发生非致命的心肌梗死、发生非致命的脑血管事件。5、统计学分析采用SPSS 21.0软件进行分析。计量资料数据以均数标准差(±S)表示,组间比较采用t检验,计数资料比较采用x2检验,等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验。以P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。结果1、依诺肝素(0.75mg/kg)比较普通肝素一般临床资料基线：依诺肝素组相比对照组年龄、性别、BMI、血压、血常规、心肌标记物、肝肾功能、凝血功能、空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂水平、手术类型及路径、肝素剂量、病变类型、病史及危险因素无明显显著性差异(P>0.05)。2、依诺肝素(0.75mg/kg)比较普通肝素术中血栓形成事件：依诺肝素组相比对照组无明显统计学差异(依诺肝素vs普通肝素：P=0.994>0.05)。3、依诺肝素(0.75mg/kg)抗Xa因子测定：多于95%患者在手术开始2小时内抗Xa因子活性维持在0.5IU/ml以上。4、依诺肝素(0.75mg/kg)比较普通肝素48小时随访事件：术后48小时内出血事件有明显统计学差异(依诺肝素vs普通肝素：P=0.044<0.05),缺血事件无明显统计学差异(依诺肝素vs普通肝素：P=0.728>0.05)。5、依诺肝素(0.75mg/kg)比较普通肝素30天随访事件：主要心血管事件及出血事件并无统计学差异(依诺肝素vs普通肝素：P=0.312>0.05)结论通过本研究,我们可以得出以下结论：1、PCI术中应用依诺肝素(0.75mg/kg)在手术开始后5分钟内抗Xa因子活性可以达到0.5IU/ml,并可持续2小时。2、依诺肝素在PCI术中能够起到有效抗凝的同时减少术后48小时出血事件。3、PCI术中应用依诺肝素(0.75mg/kg)是安全的。