非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是世界范围的一种慢性肝病,影响了大约20%～30%的人口。然而,NAFLD进展的机制尚不清楚,且缺乏有效的治疗药物。目前,NAFLD的主要研究手段是建立体外细胞模型和动物模型。体外细胞模型的仿生性有限,动物模型又由于种间差异不能很好地模拟人体内的情况。随着微流控技术的发展,在肝芯片上研究NAFLD成为可能。但当前的肝芯片在理化微环境方面仍然不够仿生,因此基于这些肝芯片的NAFLD模型也不够准确。据此,本文设计了一种具有双血管供给的高仿生肝小叶芯片（LC）,并在其上构建了肝小叶微组织,然后建立了基于肝小叶芯片的NAFLD模型,最后将片上NAFLD模型应用于药物测试。主要研究内容如下:首先,设计了一种具有双血管供给的高仿生肝小叶芯片,主要包括六棱柱形的细胞培养区、门静脉-肝动脉双血管供给通道以及中央静脉出口通道;理论和实验分析表明肝小叶芯片中培养液的流动方向、双血管的流量比和总流量都与体内肝小叶的血液流动相似。在肝小叶芯片中,将肝实质细胞和非实质细胞三维共培养形成肝小叶微组织。主要结果显示,细胞在7天内表现出高存活率,肝细胞自组装形成肝板样结构,肝窦内皮细胞自组装形成肝血窦网络,星状细胞零星分布,功能性胆小管初步形成,细胞超微结构可长期维持,细胞功能明显增强。相较于仅有单血管供给（门静脉）的肝小叶芯片,具有双血管供给（门静脉-肝动脉）的肝小叶芯片能更好地维持细胞形态和排列。然后,基于肝小叶芯片建立了片上NAFLD模型。为了模拟体内肝小叶门静脉和肝动脉血液的成分差异,将脂肪肝诱导培养基和普通培养基分别通过门静脉通道和肝动脉通道加入肝小叶芯片来构建NAFLD模型。实验结果表明,细胞存活率无明显改变,细胞内脂滴含量显著增加,细胞白蛋白分泌不受影响,CYP1A2和CYP3A4活性降低,这些特征都与NAFLD患者相似。此外,本研究首次在肝小叶芯片上展现了单个肝小叶内脂滴分区随着NAFLD进展的动态变化。在片上NAFLD早期出现了脂滴分区的现象,而随着疾病继续发展,脂滴均匀分布在肝小叶内。最后,基于片上NAFLD模型研究了奥贝胆酸（OCA）和Elafibranor（ELA）两种药物预防和逆转脂肪肝的效果。首先评估了 OCA和ELA在预防NAFLD模式（同时添加脂肪肝诱导培养基和药物）下的治疗效果。然后评估了 OCA和ELA在逆转NAFLD模式（先诱导NAFLD然后添加药物进行逆转）下的治疗效果。结果表明,NAFLD可被10/50 μM OCA和30 μM ELA预防或逆转,且细胞存活率和细胞白蛋白分泌功能不受影响。本文设计的肝小叶芯片为体外研究肝脏相关机理提供了一个更优的平台,建立的片上NAFLD模型为深入研究NAFLD进展和筛选治疗药物提供了新的工具,因而具有十分重要的应用价值。