论文部分内容阅读
临床上的局部慢性疼痛十分常见,如神经疼、手术痛、关节痛等等,需要一种长效的局部止痛制剂。虽然有很多的外用剂型如搽剂、贴剂、膏剂等,往往透皮效果差,达不到较深的部位,局部作用不持久,止痛效果不理想,且长期使用会对皮肤有一定刺激性。故临床上需要一种强效、长效、安全的局部止痛制剂。带状疱疹后遗神经痛（postherpetic neuralgria,PHN）是带状疱疹的严重后遗症,为神经病理性疼痛,是一种世界级难治性的慢性神经性疼痛综合征,严重影响患者生活质量,目前临床有效治疗的方法和药品有限。本文在目前临床常规治疗的基础上,拟研制一种局部长效注射剂,旨在相关的神经通路上发挥强效、长效、安全的局部止痛作用,减少患者长期痛苦,提高患者生活质量。酰胺类局麻药以其较低的成瘾性和副作用相对较少的优点在临床治疗PHN中扮演着不可或缺的角色。本文拟选择盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride,LH）为模型药物,系目前临床常用的主要局部麻醉药之一,具有穿透力大,作用快,作用时间较久,播散广和性质稳定等特点,临床应用于PHN上主要为局部注射阻滞麻醉,由于其作用时间较短,常需局部多次多点注射,给病人增加痛苦,本文拟将盐酸利多卡因制成局部长效注射剂,可减少注射次数和疼痛,提高病人的顺应性。局部长效注射剂基质选择透明质酸钠（Sodium Hyaluronate,SH）或其与聚乙二醇（PEG）的交联物。SH是一种人体广泛分布的大分子酸性粘多糖,易溶于水,具有良好的生物相容性,且其在体内可被透明质酸酶完全水解掉,是一种理想的生物医药高分子材料,临床上已用于预防外科术后粘连、软组织填充等。本文比较了未交联与交联的透明质酸钠为基质材料的缓释性能。本研究通过单因素试验确定了透明质酸钠浓度范围和PEG用量范围,采用正交实验来确定最优处方。本研究分别考察以单纯透明质酸钠作为注射剂基质和以透明质酸钠与聚乙二醇（PEG）交联反应后的凝胶作为注射剂基质的两种制剂体外累计释放结果,采用透析袋法考察盐酸利多卡因局部长效注射凝胶剂的体外累积释放度。通过处方优化获得的最优处方凝胶基质SH含量为1%,交联剂PEG4000含量为0.07%,反应温度为60℃,主药盐酸利多卡因含量为20mg.mL-1。以交联透明质酸钠为凝胶基质的注射剂在120h、144h的累积释放度分别为95.2%和95.2%,而以非交联透明质酸钠为凝胶基质的注射剂在120h的累积释放度为102%,说明两者均有显著缓释作用,交联凝胶基质缓释更长。采用高效液相色谱法建立了盐酸利多卡因局部长效注射剂的质量控制方法,并对3批样品进行了质量评价,含量分别为100.82%,99.80%和101.26%（n=6）,主要成分的标示含量均在90.0%110.0%范围内,符合要求。通过影响因素试验、长期稳定性试验,以外观性状、ph、主要含量为指标对制剂进行初步稳定性考察,结果表明该制剂具有良好的稳定性。本文以SD大鼠为试验对象,选用国际上认可的坐骨神经慢性压迫性损伤模型（Chronic constriction injury of the sciatic nerve,CCI）。将大鼠随机分为4组,空白对照组给予生理盐水,阳性对照组给予盐酸利多卡因溶液,给药组分为两组,分别给予盐酸利多卡因非交联透明质酸钠凝胶和盐酸利多卡因交联透明质酸钠凝胶。疼痛模型制备完毕后于大鼠坐骨神经旁局部注射相应药物,对四组大鼠进行药效学研究。结果表明,与空白对照和阳性对照相比,盐酸利多卡因交联和非交联透明质酸钠凝胶在给药后72h内能明显提高其机械缩足阈值,延长热痛阈值并且降低累积疼痛评分,药效持续时间显著延长,在体内具有明显的镇痛缓释作用。本文以SD大鼠为试验对象进行了生物相容性试验,制作坐骨神经慢性压迫性损伤模型后,于给药后第5天处死大鼠,切开给药部位进行观察,采集各组大鼠给药处肌肉组织和坐骨神经并制备切片,经HE染色,采用光学显微镜对各组切片进行病理变化观察。结果显示,5天后各组间没有显著性差异,三组大鼠均未见坐骨神经有明显病理学变化,三组均仅有少量的炎症反应,这表明盐酸利多卡因交联透明质酸钠凝胶具有良好的生物相容性。