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背景衰老归因于发育、遗传失误、环境、疾病以及与生俱来的衰老进程(inborn agingprocess,IAP)。如何抵御或延缓衰老,达到人类应拥有的自然寿命,各国科学家从不同的角度提出了多种不同机制和理论,涉及到氧化应激、能量代谢、信号转导途径、免疫系统等多个系统的多种机制,而这些机制间又相互影响和作用,并在不同程度上受到遗传的影响。识别长寿相关生物学标记对深入理解其携带者免受常见疾病侵袭和/或衰老进程减慢的机制具有重要意义。目前,与炎症和免疫相关的基因、胰岛素/胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1,IGF-1)信号途径、脂代谢相关基因以及氧化应激相关基因等成为研究热点,而线粒体基因组也逐渐成为研究的新方向。百岁老人代表着寿命的极端情况,是进行人类长寿研究最佳的人群。新疆和田地区维吾尔族百岁老人数量和相对比例均高于全国平均水平,是世界四大长寿区之一。并且由于环境、生活特点及风俗习惯,形成了特殊的遗传隔离群,因此被称之为自然长寿人群,是长寿遗传学研究的难得资源。长寿的遗传学研究方法,除常用的比较长寿者和对照人群之间单个多态性基因型分布的研究方法外,连锁不平衡和单倍型分析逐渐成为研究寿命这一受多基因及基因环境相互作用共同控制的复杂表型更为有效的遗传研究方法,对关联分析尤其复杂疾病的关联研究极为有用。目的探讨解偶联蛋白-2(uncoupling protein-2,UCP2)基因启动子-866G/A、A55V、3’非翻译区(3’untranslated region,3’UTR)插入/缺失(insertion/deletion,I/D)多态性及其单倍型和胆固醇酯转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)基因TaqIB、D442G、I405V多态性及其单倍型与新疆和田地区维吾尔族自然长寿之间的关系。方法以新疆和田地区191名年龄90岁以上的健康维吾尔族自然长寿个体为研究对象,以53名地域、民族、性别相匹配的无长寿家族史,在75岁前自然死亡的个体为对照,进行流行病学调查。测定身高、体重、收缩压(systolic blood pressure,SBP)和舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、载脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)和血糖(blood glucose,BG)水平。提取白细胞基因组DNA,分别采用PCR(polymerase chain reaction)、PCR-限制片段长度多态性(PCR-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)和PCR直接测序等技术对UCP2基因启动子-866G/A、A55V、3’UTR-I/D多态性和CETP基因TaqIB、D442G、I405V多态性进行基因分型,并进行连锁不平衡和单倍型分析。结果研究显示,UCP2基因在对照组中不存在3’UTR-I/D多态性Ⅱ基因型。在启动子-866G/A多态性中,长寿组AA基因型较对照组频率显著升高,而GA与GG基因型频率降低。3’UTR-I/D多态性及A55V多态性位点各基因型及等位基因频率分布无统计学差异。进一步按照性别分组分析显示,3’UTR-I/D多态性Ⅱ基因型仅在长寿组男性中有分布。3个多态性不同基因型在长寿组与对照组不同性别间的分布均无统计学差异。此外,3’UTR-I/D多态性PCR及直接测序结果显示,在维吾尔族中,其插入序列为一段长度45bp序列的重复,与Pima印第安人不同。连锁不平衡分析表明启动子-866G/A、A55V和3’UTR-I/D多态性两两之间在长寿组、对照组以及所有研究对象中均存在强的连锁不平衡,其中在对照组中,3’UTRI/D多态性和A55V多态性之间存在完全的连锁不平衡。将3个多态性两两组合进行单倍型分析,3’-UTR/A55V多态性组合的D-A单倍型在长寿组和对照组的分布存在统计学差异,在长寿组频率较对照组明显降低;其余多态性组合的单倍型分布在长寿组和对照组分布无差异。而将3个多态性同时纳入单倍型分析时,3个多态性组合的单倍型分布在两组之间无统计学差异。对CETP基因多态性的研究显示,TaqIB、D442G、I405V 3个多态性位点基因型及等位基因的分布在长寿与对照组之间均无统计学差异。进一步按照性别分组分析显示,在长寿组和对照组女性中,均只有D442G野生型纯合子分布。CETP/TaqIB多态性及I405V多态性各基因型在长寿组及对照组的男性和女性中均有分布。3个多态性不同基因型在长寿组与对照组男性及女性中的分布均无统计学差异。连锁不平衡分析显示,TaqIB和D442G两个多态性位点间在长寿组、对照组以及所有研究对象中均存在强的连锁不平衡;D442G和I405V两个位点间在长寿组、对照组以及所有研究对象中也存在强的连锁不平衡,而在TaqIB和I405V位点之间只存在弱的连锁不平衡。而单倍型分析表明,无论两两组合还是将3个多态性同时纳入单倍型分析,各单倍型在长寿组和对照组分布均无统计学差异。结论UCP2基因启动子-866G/A多态性与长寿相关,AA基因型为长寿的保护因素。而3’UTR/A55V多态性D-A单倍型是长寿的不利因素。对3’UTR-I/D多态性的研究结果表明,这一多态性的碱基序列具有种族特异性。此外,在新疆和田维吾尔族中,存在长期遗传隔离所造成的-866G/A、A55V和3’UTR多态性之间的广泛的连锁不平衡。CETP基因TaqIB、D442G、I405V多态性各等位基因、基因型及单倍型与和田维吾尔族自然长寿无关。但CETP基因D442G多态性分布不仅存在种族差异,在同一民族之间还存在地域差异。在新疆和田维吾尔族中,存在长期遗传隔离所造成的TaqIB和D442G多态性,D442G和I405V多态性之间的广泛的连锁不平衡。