肿瘤(1tumor)是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的病变。目前的研究已经总结出癌症公认的六大显著特性：1.具有无限复制的潜能性；2.具有逃逸细胞程序性死亡的特性(programmed cell death, PCD);3.能够自身提供生长信号的特性；4.对生长抑制信号的不敏感性；5.具有持续促进血管生成的特性；6.具有组织侵袭和远处转移的特性。然而,越来越多的研究指出：炎症是癌症的第七个特性,被命名为癌症相关的炎症(Cancer-related inflammation, CRI)。炎症和癌症早已不是相互独立的两个事物,实际上早在19世纪,Rudolf Virchow研究发现：肿瘤内部存在大量的白细胞,因而作者提出假设：炎症和癌症之间可能存在关联,但是直到最近的二三十年,研究人员才获得确切的证据证实：炎症及炎性微环境在癌症的发生发展中发挥着重要的作用。有研究报道：种系突变诱发的癌症只占总癌症数的一小部分(约10%),与此对应的,体细胞突变和环境因素诱发的癌症占总癌症数的大部分(约90%),其中,慢性炎症参与形成诱发癌症的炎性微环境。Aggarwal等人在2009年统计研究指出：多达20%的癌症和慢性感染相关,诸如,目前公认的感染乙肝病毒(hepatitis B viruses, HBV)和丙肝病毒(hepatitis C viruses, HCV)增加肝癌发病风险；持续的幽门螺杆菌感染和胃癌发病密切相关；血吸虫或拟杆菌属种感染分别与膀胱癌和结肠癌密切相关。感染诱发的炎症反应属于正常的宿主免疫防御,目标旨在帮助机体清除病原体。然而,病原体破坏宿主免疫系统诱发持续感染,持续的慢性炎症促进肿瘤的发生发展。但值得注意的是,并非所有的慢性炎症都增加肿瘤发病风险,诸如,一项针对6238名50-75岁男性的统计研究发现：男性初期前列腺活检出现炎症的患者未来活检患有前列腺癌的风险降低；银屑病诱发的慢性炎症可能降低癌症发病风险。综上所述：炎症和肿瘤之间的复杂关系就像一把双刃剑,炎症既可以促进肿瘤的进展,又可以抑制肿瘤生长,然而目前决定两种差别过程的关键因素尚未完全阐明,其中涉及的机制还需要肿瘤免疫来解释。肿瘤微环境中,除了癌细胞和基质细胞,还包含参与固有性和适应性免疫应答的免疫细胞,诸如,单核细胞(monocyte)、巨噬细胞(macrophage)、中性粒细胞(neutrophi1)、骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)、(?)(?)大细胞(mast cell)、自然杀伤细胞(natural killer cell, NK cell)、树突状细胞(dendritic cell, DC)、T淋巴细胞、B淋巴细胞等,这些细胞通过直接接触或者分泌细胞因子的方式相互沟通、相互影响。机体的固有性免疫应答和适应性免疫应答协同作用,在负责监视、清除突变肿瘤细胞的过程中发挥重要的作用。单核-巨噬细胞属于固有性免疫应答系统,肿瘤局部的巨噬细胞可以占到肿瘤比重的50%,提示巨噬细胞在肿瘤免疫中的重要作用。肿瘤相关的巨噬细胞(tumor associated macrophage, TAM)被认为是M2型巨噬细胞(替代性活化的巨噬细胞),能够促进肿瘤生长,血管生成,侵袭和转移。此外,TAM还参与抑制其他免疫细胞的抗肿瘤作用,肿瘤局部TAM的数量与肿瘤预后负相关。TAM高表达多种膜受体,如CD206、CD163、CXCR1、CXCR2、CCR2,并且分泌多种细胞因子,包括IL-10、IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)、CCL17、CCL18和CCL2等。树突状细胞(DC)参与起始,维持和调节机体免疫应答,处于机体诱导免疫耐受或者免疫激活的中心环节,是目前已知的最强的,唯一能够活化初始T细胞(naive T cells)的抗原呈递细胞(antigen presenting cell, APC)。 DC能够诱导初始T细胞极化为两类功能不同的辅助性T细胞(T helper cell, Th cell),诸如,分泌IL-2、IL-12p70、IFN-γ等细胞因子的Th1细胞和分泌IL-4、IL-10、TGF-β等细胞因子的Th2细胞,两种细胞分别介导机体不同的炎症反应和细胞免疫；鉴于DC在抗肿瘤细胞免疫中的重要作用,目前以DC为基础的细胞免疫治疗(DC疫苗)逐渐成为肿瘤免疫治疗的热点。DC疫苗在体外实验中已经取得不错的抗肿瘤效果,然而DC疫苗在实际临床应用中却存在以下主要问题：诸如,DC疫苗诱发的机体抗肿瘤免疫应答较弱、不同个体间效果差异较大等。肿瘤局部DC极化成为耐受型DC,不能有效杀伤肿瘤细胞,伴随呈递肿瘤抗原能力降低,Th2型细胞因子分泌偏倚,DC凋亡增加等。DC疫苗在体外实验研究和临床治疗中显著性差异的抗肿瘤作用提示后来的研究者：机体内的肿瘤微环境参与诱导改变、甚至决定DC的性质和功能。pH值降低、营养缺乏和组织缺氧是肿瘤微环境的主要特征,然而,肿瘤微环境中的病原体在修饰和抑制DC功能中也发挥着不容忽视的重要作用。慢性感染过程中,阐明病原体及其特定的毒力分子对机体免疫系统调控结果及其机制,可以为阐明炎症的分子机制或者为肿瘤生物治疗提供借鉴意义。卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis, M. catarrhalis}最初被认为是呼吸道的正常菌群,但是后来的研究指出：卡他莫拉菌是一种致病细菌,能够诱导小儿中耳炎,在慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者病程加重过程中发挥重要作用,机制可能涉及卡他莫拉菌诱导肺泡上皮细胞凋亡。据研究统计：多达90%卡他莫拉菌能够产生β-内酰胺酶抵抗氨苄青霉素,因而研发针对卡他莫拉菌的疫苗能够解决日益严重的抗生素抵抗问题,但是目前针对卡他莫拉菌的疫苗研究进展缓慢,其中一个主要的因素在于缺乏用于研究的动物模型,小鼠肺清除模型是目前研究中广泛采用的、旨在评估肺部清除卡他莫拉菌的研究模型,但小鼠和人存在种系差别,小鼠在感染卡他莫拉菌的24小时内迅速清除细菌,不同于人呼吸道长期感染此菌的情况,因而该动物模型系统不能够模拟人类呼吸道细菌感染,鉴于此,寻求建立更好的模拟人呼吸道系统感染的动物模型以及进行卡他莫拉菌疫苗的体外实验研究显得尤为必要。实验证实：卡他莫拉菌感染后,大量单核细胞和树突状细胞被趋化因子募集至炎性位点。单核细胞以及DC都是高度异质性细胞群体,单核细胞可以被病原菌及其毒力分子诱导分化成为抗炎性的M1型巨噬细胞或者抑炎性的M2型巨噬细胞,而DC的成熟也受到微环境中病原菌及其他因素的影响,这些因素分别促进或者抑制DC的成熟。单核.巨噬细胞作为固有性免疫应答的一线哨兵细胞,而DC处于调控固有性和适应性免疫应答的核心环节,卡他莫拉菌对两群细胞的调节可能直接或间接的影响、甚至决定感染后肺部的免疫反应结果。但是,迄今为止,卡他莫拉菌对募集而来的单核细胞的分化和DC的成熟的影响尚未完全阐明,值得注意的是,虽然没有研究证实：卡他莫拉菌感染和肺癌之间存在阳性关联,但是针对肺癌患者病原菌筛查结果发现：约68%肺癌患者分离出革兰氏阴性菌,其中最主要的就是流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌,这就提出一个新的问题：长期存在于肺部肿瘤患者体内的卡他莫拉菌是否参与调控患者的肿瘤免疫?单核细胞和DC可能遇到卡他莫拉菌表面的多种刺激物质,诸如外膜蛋白UspA1(ubiquitous surface proteins A1)和细菌细胞壁外膜的主要成分脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)。LPS显著刺激单核细胞向M1型巨噬细胞分化,并且显著诱导DC的成熟,有文献报道：细菌毒力分子在诱导单核细胞向M2型巨噬细胞极化以及抑制DC成熟过程中发挥重要的作用。譬如：耶尔森菌(Yersinia sp.)表达毒力因子LcrV诱导单核细胞向M2型巨噬细胞分化；肠源性共生细菌产物通过刺激肝脏IL-6/STAT3通路活化抑制肝DC成熟。作为卡他莫拉菌毒力分子的外膜蛋白UspA1是否也诱导单核细胞的M2型极化并抑制DC的成熟?尤其值得注意的是,卡他莫拉菌外膜蛋白UspA1结合CEACAM1(Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule1)的N端结构域,CEACAM1通过免疫受体酪氨酸抑制基序活化的信号对T细胞活化发挥重要抑制作用。目前已经证实：UspA1交联表达CEACAM1的受体细胞,不仅调节上皮细胞的功能,还调节T细胞的功能。然而作为CEACAM1配体的卡他莫拉菌外膜蛋白UspA1(尤其是结合CEACAM1的UspA1来源的重组rD-7蛋白)是否也通过CEACAM1信号调控单核细胞分化及DC成熟?为了帮助揭示这一问题,我们从固有性免疫和适应性免疫的两个经典细胞群体(单核-巨噬细胞和DC)出发,采用来源于卡他莫拉菌外膜蛋白UspA1的重组蛋白rD-7体外刺激单核细胞和DC,研究该细菌的毒力分子对单核细胞分化及DC成熟的影响,从而揭示卡他莫拉菌UspA1分子对机体固有性和适应型免疫应答的调控,以期为肺癌患者合并卡他莫拉菌感染条件下的免疫治疗及卡他莫拉菌疫苗的研发提供借鉴意义。第一部分UspA1来源重组蛋白rD-7对人髓系单核细胞分化的影响及机制研究目的：研究卡他莫拉菌外膜蛋白UspA1来源重组蛋白rD-7对单核细胞分化的影响及其机制。方法：1.重组蛋白rD-7、rD-7/D和r6-8的制备与鉴定。通过pQE30表达系统制备重组蛋白rD-7及对照蛋白(rD-7/D和r6-8),Ni-NTA亲和层析法分离重组蛋白。采用抗His标签抗体和可溶性的CEACAM1-Fc通过Western blot实验验证rD-7的特异性及功能。多粘菌素B去除蛋白样品中的内毒素,0.2μm滤器过滤蛋白样本除菌,测定蛋白样品中内毒素含量低于1.0EU/μg。2.蛋白酶K消化处理重组蛋白rD-7和rD-7/D。采用终浓度为200μg/ml无菌蛋白酶K在37℃水浴条件下,消化重组蛋白rD-7和rD-7/D3小时。消化后的蛋白样本置于95℃水浴孵育1小时灭活蛋白酶K,SDS-PAGE检测rD-7和rD-7/D的消化结果。3.健康人外周血CD14+/CD15+细胞的分离和纯化。采集健康志愿者外周静脉血并收集于无菌采集袋中,密度梯度离心分离外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC),采用免疫磁珠分选法阳性分选CD14+单核细胞和CD15+细胞。4.单核细胞的活化诱导。采用终浓度为2.5μg/ml重组蛋白rD-7、r6-8、rD-7/D或终浓度2μg/ml的LPS分别刺激新鲜分离的单核细胞24小时,流式细胞术检测单核细胞表型分化,收取上清-80℃冻存以备后续检测。在CEACAM1阻断实验中,采用终浓度为50p.g/ml抗CEACAM的多抗A0115封闭单核细胞1小时后,rD-7或对照蛋白rD-7/D刺激单核细胞23小时,收取处理后的单核细胞检测分化表型。5.流式细胞术检测表面分子表达。流式细胞术检测新鲜分离的单核细胞表面rD-7受体CEACAM1的表达；在单核活化实验中,流式细胞术检测重组蛋白rD-7、r6-8、rD-7/D或LPS刺激后CD14+细胞表面CD80、CD86、CD206的表达情况。6. rD-7在CD14+和CD15+细胞表面结合及A0115对结合作用的阻断效应检测。采用终浓度50μg/ml的抗CEACAM的阻断抗体A0115及IgG同型对照预先处理单核细胞30分钟,继而采用rD-7或rD-7/D刺激细胞1小时,流式细胞术定量分析rD-7和rD-7/D在CD14+或CD15+细胞表面的结合情况。7.液相芯片检测rD-7刺激单核细胞分泌IL-6、IL-10、IL-12p70和TNF-α水平。重组蛋白rD-7或rD-7/D刺激单核细胞24小时后,收取上清,采用MILLIPLEX (?)MAP Human Cytokine/Chemokine Magnetic Bead Panel Ⅰ试剂盒检测上清中IL-6、IL-10、IL-12p70和TNF-αα的水平并采用MAGPIX系统进行结果分析。8.蛋白芯片检测rD-7诱导单核细胞分泌的趋化因子/细胞因子谱。重组蛋白rD-7或rD-7/D刺激单核细胞24小时后,收取上清,采用Proteome Profiler human cytokine array Panel A试剂盒分析rD-7诱导单核细胞分泌的细胞因子和趋化因子谱。结果：1.卡他莫拉菌UspAl来源的重组蛋白rD-7修饰单核细胞的分化相比于未处理组,重组蛋白rD-7显著上调CD14+细胞CD206的表达(P<0.001),下调CD80表达(P0.05),不改变CD86表达；LPS显著上调CD14+细胞CD80(P<0.05)和CD206(P<0.001)的表达,显著下调CD86的表达(P<0.05)；r6-8不影响CD14+细胞CD206、CD80、CD86的表达。2.rD-7上调CD14+细胞CD206表达,诱导效应依赖完整蛋白而非内毒素相比未刺激组,rD-7显著上调CD14+细胞CD206的表达(P<0.001),然而相比于rD-7刺激组,蛋白酶K消化后的rD-7不能上调CD14+细胞CD206的表达(P<0.001)。3.CD14+单核细胞表达CEACAM1, rD-7的受体采用两种抗CEACAM1的抗体,一种是抗CEACAM1的多抗A0115,另一种是抗CEACAM1的单抗MAb2244,均检测到单核细胞表达CEACAM1,但是表达CEACAM1的细胞百分比较低。4.rD-7不依赖于绑定CEACAM1上调CD14+细胞CD206的表达采用rD-7和不结合CEACAM1的对照蛋白rD-7/D刺激单核细胞24小时,流式细胞术检测证实：相比于未刺激细胞,rD-7(P<0.001)和rD-7/D(P<0.001)均显著上调CD14+细胞CD206的表达,并且两者上调CD206表达水平相似。消化后的rD-7和rD-7/D均不能上调CD14+细胞CD206的表达；LPS显著上调CD14+细胞CD206的表达(P<0.001),而蛋白酶K消化后的LPS仍旧上调CD14+细胞CD206的表达(P<0.001)。流式细胞术检测证实：rD-7结合到CD15+细胞表面(P0.001),而rD-7/D不结合CD15+细胞。相比于IgG同型对照,抗CEACAM多抗A0115阻断CD15+细胞上CEACAM后,rD-7结合CD15+细胞能力显著降低(P<0.05)。5.rD-7结合单核细胞实验及CEACAMl阻断实验证实rD-7非CEACAM1依赖性上调CD206的表达。rD-7(P<0.05)与对照蛋白rD-7/D(P<0.05)均能够结合单核细胞,此外,相比同型对照IgG,阻断抗体A0115不能阻断rD-7结合单核细胞。抗体A0115阻断单核细胞CEACAM后检测rD-7对单核细胞分化的诱导作用,rD-7(P<0.01)和rD-7/D(P0.01)仍显著上调CD14+细胞CD206的表达。6.rD-7和rD-7/D诱导单核细胞IL-6、TNF-α、IL-10和IL-12p70的分泌情况终浓度2.5μg/ml rD-7或者rD-7/D刺激单核细胞24小时后,收取上清,液相悬浮芯片实验结果显示：相比于未刺激对照组,rD-7和rD-7/D不诱导单核细胞分泌IL-10、IL-12p70,也不显著诱导炎性因子IL-6和TNF-a的分泌。7.rD-7或rD-7/D修饰单核细胞的细胞因子/趋化因子表达谱rD-7(P<0.001)和rD-7/D(P<0.001)刺激单核细胞24小时后,IL-1ra的分泌水平显著升高,且IL-1ra的分泌水平类似于LPS刺激组。相比于未刺激对照组,rD-7(P<0.05)和rD-7/D(P<0.01)也显著增加单核细胞IL-8的分泌水平。在rD-7或rD-7/D组上清中,未检测到IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12p70、IL-17、IL-32a、MCP-1、MIP-1β、CXCL10和CXCL12的表达。rD-7或rD-7/D比较未刺激组,C5a、CD40L、G-CSF、GM-CSF、CXCL1、CCL1、sICAM-1、 IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-13、IL-16、IL-17E、IL-23、IL-27、CXCL11、 MIF、CCL3、Serpin E1、CCL5、TNF-α、sTREM-1的分泌水平无显著差别。结论：卡他莫拉菌UspA1来源的重组蛋白rD-7修饰单核细胞的活化,调控单核细胞分化为CD14+CD206+表型的巨噬细胞,调控作用依赖完整蛋白而非内毒素；rD-7下调CD14+细胞CD80的表达；单核细胞表达rD-7受体CEACAM1,但rD-7通过非依赖CEACAMl途径结合单核细胞表面并调控单核细胞的分化；rD-7显著诱导单核细胞分泌抗炎性细胞因子IL-1ra。卡他莫拉菌UspA1来源重组蛋白rD-7显著修饰单核细胞分化,揭示了卡他莫拉菌毒力分子UspA1对机体固有性免疫应答的调控,为肺癌患者合并卡他莫拉菌感染条件下的免疫治疗及卡他莫拉菌疫苗的研发提供借鉴意义。第二部分UspAl来源重组蛋白rD-7对人髓系来源树突状细胞成熟的影响及机制研究目的：研究卡他莫拉菌外膜蛋白UspAl对未成熟DC的活化成熟及细胞因子分泌的影响及其机制。方法：1.重组蛋白rD-7和rD-7/D的制备。制备过程同第一部分,经验证重组蛋白rD-7和rD-7/D中内毒素的含量低于1.0EU/μg。2.健康人外周血CD14+单核细胞的分离和纯化。采集健康志愿者外周静脉血并收集于无菌采集袋中,密度梯度离心分离外周血单个核细胞,采用免疫磁珠分选法阳性分选CD14+单核细胞,流式细胞术检测CD14+细胞的纯度。3.DC的诱导与鉴定。配制含终浓度1000U/ml rh GM-CSF、500U/ml rh IL-4、10%人AB血清的DC培养基,DC培养基重悬新鲜分离的CD14+单核细胞,调整细胞浓度为5×105/ml。接种于二十四孔板,每孔2m1细胞悬液。将细胞置于37℃,饱和湿度,5%CO2的培养箱中,分别在第3/5天后换液200μl新鲜DC培养基。培养至第6天的未成熟DC,每孔加入终浓度2μg/mlLPS,孵箱中继续培养24小时诱导为成熟DC。4.DC活化实验。诱导新鲜分离的CD14+单核细胞6天为imDC,采用终浓度为2.5μg/ml rD-7或rD-7/D或者2μtg/ml LPS刺激imDC24小时,流式细胞术检测DC CD80、CD83、CD86、HLA-DR的表达。在阻断CEACAM实验中,加入终浓度为50μg/ml A0115或者IgG同型对照阻断imDC表面CEACAM1小时,继而采用终浓度为2.5μg/ml rD-7刺激DC23小时。5.酶联免疫吸附试验检测rD-7对DC分泌TNF-α、IL-10和IL-12p70的影响。采用终浓度为2.5μg/ml rD-7或rD-7/D或者2μg/ml LPS刺激imDC细胞24小时,收取上清,ELISA方法检测上清TNF-α、IL-10和IL-12p70的水平。在阻断CEACAM实验中,加入终浓度为50μg/ml A0115或者IgG同型对照阻断imDC表面CEACAM1小时,继而采用采用终浓度为2.5μg/ml rD-7刺激DC23小时后收取上清检测细胞因子分泌水平。结果：1.卡他莫拉菌UspAl来源的重组蛋白rD-7修饰DC活化成熟采用UspA1来源重组蛋白rD-7或LPS分别刺激未成熟DC24小时,流式细胞术检测证实：相比于未刺激组,rD-7显著上调DC CD86(P<0.001)和HLA-DR(P<0.01)的表达,rD-7虽然也上调DC CD83的表达(P<0.05),但是上调的程度远低于LPS组(P0.001)。虽然LPS显著增加DC CD80的表达(P<0.001),但是rD-7却显著下调DC CD80的表达(P<0.01)。2.DC表达rD-7的受体CEACAMlrh GM-CSF和rh IL-4诱导单核细胞6天获得未成熟DC,继而采用LPS刺激24小时获得成熟DC,未成熟DC和成熟DC表达CDllc比率均大于99%。采用抗CEACAM1的单抗MAb2244分别检测了imDC和mDC表面CEACAM1的表达,结果显示表达CEACAM1的imDC和mDC细胞百分比较低。3.rD-7不依赖于CEACAMl下调DC CD80的表达rD-7或rD-7/D分别刺激未成熟DC24小时后,rD-7(P<0.01)和rD-7/D(P<0.05)均显著下调DC CD80的表达,且两者对CD80表达下调作用无显著性差异,但是LPS显著上调DC CD80的表达(P<0.001)。此外,相比于IgG同型对照,A0115不能阻断rD-7下调DC CD80的表达。4.rD-7不依赖于CEACAMl上调DC CD83的表达rD-7和rD-7/D分别刺激未成熟DC24小时后,rD-7(P<0.05)和rD-7/D(P<0.01)均显著上调DC CD83的表达,且两者对CD83表达的上调作用无显著性差异,此外,阳性对照LPS显著上调CD83的表达(P<0.001),LPS对DC CD83的表达诱导能力显著高于rD-7或rD-7/D。相比于IgG同型对照,A0115也不能阻断rD-7上调DC CD83的表达。5.rD-7不依赖于CEACAMl上调DC CD86的表达rD-7和rD-7/D刺激imDC24小时后,rD-7(P<0.001)和rD-7/D(P0.001)均显著上调DC CD86的表达,且两者对CD86表达的上调作用无显著性差异,LPS也显著上调DC CD86的表达(P<0.001),但是,相比LPS,rD-7(P<0.05)和rD-7/D(P<0.01)对DC CD86的上调作用更加显著。此外,相比于IgG同型对照,A0115也不能阻断rD-7上调DC CD86的表达。6.rD-7不依赖于CEACAM1上调DC HLA-DR的表达rD-7和rD-7/D刺激imDC24小时后,rD-7(P<0.01)和rD-7/D(P<0.01)均显著上调DC HLA-DR的表达,且两者对DC HLA-DR表达的上调作用无显著性差异,LPS也显著上调DC HLA-DR的表达(P<0.01)。此外,相比于IgG同型对照,A0115不能阻断rD-7上调DC HLA-DR的表达。7.rD-7对DC分泌TNF-α.IL-10和IL-12p70的影响LPS显著诱导DC分泌TNF-α(P<0.05).IL-12p70和IL-10三种细胞因子。但是相比对照组,rD-7不诱导DC分泌IL-12p70和IL-10,虽然rD-7或者rD-7/D诱导DC分泌少量的TNF-a,但相比未刺激对照组无显著性差异。结论：卡他莫拉菌UspAl来源的重组蛋白rD-7显著诱导并修饰DC的活化成熟；rD-7诱导DC CD83.CD86和HLA-DR表达上调,不同于LPS活化的DC,rD-7活化的DC表现为CD80表达下调；DC低表达rD-7受体CEACAM1,但rD-7通过非依赖CEACAM1途径调控DC活化；不同于LPS,rD-7不显著诱导DC的分泌TNF-α、IL-10和IL-12p70。卡他莫拉菌UspAl来源重组蛋白rD-7显著修饰DC成熟,揭示了卡他莫拉菌毒力分子UspAl对机体适应性免疫应答的调控,为肺癌患者合并卡他莫拉菌感染条件下的免疫治疗及卡他莫拉菌疫苗的研发提供借鉴意义。