背景与目的:特发性肺纤维化是一种慢性进行性,不可逆的炎症间质性肺部疾病,以肺瘢痕化为特征。目前的治疗手段包括非药物治疗与药物治疗,但临床上的这些治疗手段只能起到延缓病程的作用而无法根治IPF,肺移植治疗则面临着高昂的手术费用,因此探究IPF发病机理的同时寻找新的药物靶点对于了解疾病的发生、发展和防治意义重大。本论文以小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他在低氧条件下对低氧诱导因子的调控作为切入点,探究罗沙司他抗实验性肺纤维化的作用及作用机制。方法:研究内容包括两部分,即动物研究和体外细胞研究。动物研究:首先通过腹腔注射博莱霉素建立C57BL/6小鼠实验性肺纤维化模型,后连续21天用罗沙司他对小鼠进行灌胃给药。给药结束后取肺,计算肺系数;肺组织的病理改变情况通过苏木素-伊红（HE）染色方法评估,以肺纤维化程度病理评分作为标准;肺组织中胶原蛋白沉积情况,通过肺组织Masson染色以及羟脯氨酸含量进行评估;Western Blot检测肺组织中胶原Ⅰ和胶原Ⅲ、α-SMA、低氧诱导因子-1α、脯氨酸羟化酶2、结缔组织生长因子以及转化生长因子-β1和Smad3等蛋白的变化分析罗沙司他在小鼠体内的抗纤维化作用。体外实验:以氯化钴刺激小鼠肺成纤维细胞模拟肺部缺氧情况。罗沙司他对抑制小鼠肺成纤维细胞（L929）增殖的作用通过BeyoClickTM EdU细胞增殖检测试剂盒检测;通过 Western Blot 检测 Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ、PHD2、HIF-1α、α-SMA、CTGF、TGF-β1、p-Smad3和Smad3的表达。探讨TGF-β1/Smad3信号通路的激活对肺纤维化发生的影响。以TGF-β1抑制剂,Smad3抑制剂进一步研究罗沙司他抗肺纤维化的作用及机制。结果:体内实验方面,通过测定肺重及HE染色实验,罗沙司他可以明显降低实验性肺纤维化小鼠的肺系数和病理评分;胶原水平评估结果表明罗沙司他能够抑制BLM诱导的肺组织胶原沉积,减少羟脯氨酸（Hyp）的含量;与模型组相比,罗沙司他了降低相关蛋白的表达,而对Smad3没有影响。体外实验中,罗沙司他孵育L929细胞72小时后,明显抑制氯化钴诱导的L929细胞的增殖;Western Blot结果显示罗沙司他降低了胶原Ⅰ等蛋白的表达;TGF-β1抑制剂以及Smad3抑制剂均可明显抑制L929细胞的增殖和相关蛋白的表达。但是罗沙司他与TGF-β1抑制剂或是Smad3抑制剂联合用药未进一步抑制细胞的增殖和相关蛋白的表达。综上所述,罗沙司他对实验性肺纤维化有明显的改善作用,其作用机制可能与抑制HIF-1α的表达从而阻断TGF-β1/Smad3信号通路的激活有关。