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目的：甲基汞(MeHg)是具有神经毒性的有机汞化合物，其毒性机制尚不明确。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是一种能调控血管形成、糖代谢、红细胞生成等的转录因子。现有研究发现，HIF-1α可能参与多种药物和环境化学物的毒性机制，调控HIF-1α可改变其毒性。本研究旨在探索MeHg致大鼠星形胶质细胞HIF-1α及其下游蛋白的变化，以及调控HIF-1α表达对MeHg所致神经毒性的影响，并初步探讨甲基汞影响HIF-1α蛋白变化的可能机制，为明确MeHg的神经毒性机制及开发有效拮抗剂提供新的方向。 方法:1. MeHg(0, 1, 2.5, 5, 10μmol/L)处理原代星形胶质细胞一定时间(0.5, 1, 3, 6 h)后，利用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞活力探究MeHg作用浓度与作用时间。2. 不同浓度MeHg处理细胞0.5 h，采用MTT、乳酸脱氢酶(LDH)漏出和形态学观察评价细胞活力及其细胞毒性，采用DCFH-DA荧光实验检测活性氧(ROS)，蛋白印迹法(Western blotting)检测HIF-1α及其下游VEGF-A、GLUT-1、EPO蛋白表达。3. 通过药理学[HIF-1α诱导剂氯化钴(CoCl2)、抑制剂2-甲氧基雌二醇(2-MeOE2)]以及基因学(腺病毒过表达、siRNA干扰)等方法调控HIF-1α表达，并用MTT检测MeHg毒性的变化。4. 利用Real-time PCR、蛋白酶体抑制剂(MG132)、脯氨酸羟化酶抑制剂(DHB)等手段探索甲基汞影响细胞中HIF-1α水平可能的机制。5. 利用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)和水溶性维生素E (Trolox)预处理，观察氧化应激在MeHg所致HIF-1α蛋白水平改变中的作用。 结果：1. MeHg的细胞毒性作用呈时间-浓度依赖，且MeHg浓度为10μmol/L时，与空白组对比，有统计学意义(P<0.05)；2. MeHg诱导生成ROS，显著下调细胞HIF-1α及其下游VEGF-A、GLUT-1、EPO蛋白表达(P<0.05)；3. 利用诱导剂CoCl2和腺病毒过表达上调细胞HIF-1α水平后，其下游蛋白的表达也升高，明显减轻MeHg的细胞毒性(P<0.05)；2-MeOE2和HIF-1αsiRNA降低HIF-1α及其下游蛋白水平，明显加重MeHg诱导的细胞损伤(P<0.05)；4. MeHg降低HIF-1α蛋白水平并非通过抑制HIF-1α转录；MG132和DHB预处理提升HIF-1α蛋白水平及其下游蛋白水平，显著拮抗MeHg的细胞毒性(P<0.05)；5. NAC和Trolox预处理逆转MeHg诱导的HIF-1α蛋白水平的下降及其毒性(P<0.05)。 结论：MeHg降低HIF-1α蛋白水平，下调其下游VEGF-A、GLUT-1、EPO蛋白的表达可能是MeHg所致神经毒性的新机制；MeHg下调HIF-1α表达，但并非通过影响HIF-1α的转录，可能与其改变细胞中脯氨酸羟化酶(PHD)与蛋白酶体的活性，影响HIF-1α蛋白降解有关。因而，上调HIF-1α信号通路，为保护MeHg引起的神经毒性的实践应用提供新的方向。