近年来,越来越多的学者认识到“风药”治疗糖尿病肾脏病的有效性,但仅仅停留在临床经验层面。本团队最早明确提出“祛风通络法”治疗糖尿病肾脏病,并且形成了糖尿病肾脏病“伏风致病”理论假说,认为“微型癥瘕形成”是消渴病肾病的基本病机,而风邪与瘀、热、痰湿、郁等均为决定疾病发展的重要病理因素。消渴病日久,久病及肾,肾络亏虚。患者起居不慎,风邪乘虚侵袭人体,由于正气不足,无力抗争,风邪便伏于肾中络脉;消渴病热蕴成毒,热盛生风;肝肾阴虚可以生风;微型癥瘕形成,络脉空虚,血虚亦可生风,最终形成肾络伏风。风邪伏于肾络,此时相当于早期糖尿病肾脏病。肾络伏风积少成多,由量变到质变,络风内动,肾关不固,出现大量蛋白尿,相当于临床糖尿病肾脏病。然而,风邪证候要素在糖尿病肾脏病的证候学特点仍不清楚。因此,我们以研究糖尿病肾脏病风邪证候要素的证候学特点为核心,进行了以下一系列研究:目的研究一:风邪证候要素在多种肾脏病的发生发展中起着重要的作用,肾脏病从风论治在临床上应用也非常广泛。然而,关于肾脏病风邪证候要素的临床表现特点,至今未能形成共识,更缺少统一的诊断标准,这给糖尿病肾脏病风邪证候要素的证候学研究带来了很大的障碍。基于此,我们开展了此项研究,以形成《慢性肾脏病风邪证候要素的临床表现特点》,为研究二提供基础。研究二:临床实践发现,“风药”不仅可以用于治疗肾炎,对糖尿病肾脏病也有一定的疗效。近年来,不断有专家提出糖尿病肾脏病“从风论治”的思路,但是哪类糖尿病肾脏病患者适合“从风论治”仍不明确,糖尿病肾脏病风邪证候要素具体临床表现特点仍不清楚。因此,本研究基于研究一形成的《慢性肾脏病风邪证候要素的临床表现特点》,对糖尿病肾脏病风邪证候要素进行证候学研究,以明确糖尿病肾脏病风邪证候要素的临床表现特点。研究三:风邪证候要素在糖尿病肾脏病的发生发展过程中起着重要的作用,在临床实践中,祛风通络法治疗糖尿病肾脏病常常可以降低尿蛋白的作用,但其机制不明确。通过研究二的结果可见,在糖尿病肾脏病患者中,风邪证候要素与尿蛋白存在相关性,而尿蛋白的产生与足细胞损伤存在密切的关系。基于此,本实验从足细胞损伤的角度对祛风通络法治疗糖尿病肾脏病的机制进行探索。方法研究一:本次研究采用改良德尔菲法,将传统第一轮问卷调查改为文献研究。通过文献研究,形成肾脏病风邪证候要素的临床表现条目池,参考该条目池制定专家调查问卷,进行两轮专家咨询,并根据专家咨询的结果对条目进行适当删减,最终得到专家普遍认同的条目,形成《慢性肾脏病风邪证候要素的临床表现特点》。研究二:本次研究采用横断面调查的方法进行,参照《慢性肾脏病风邪证候要素的临床表现特点》形成调查问卷,对临床上符合纳入、排出标准的患者进行问卷调查,记录其BMI、糖尿病病程、糖尿病肾脏病病程、24小时尿蛋白定量、尿微量白蛋白、血白蛋白、糖化血红蛋白、肌酐等信息,分析风邪证候要素与理化指标的相关性,探讨糖尿病肾脏病风邪证候要素的临床表现特点。基于既往临床数据,分析糖尿病肾脏病临床常见证候要素与24小时尿蛋白定量的相关性。研究三:32只GK大鼠,随机分为模型组、假手术组、益气活血组、祛风通络组。糖尿病肾脏病模型通过高脂高糖喂养加单肾切除术复制。益气活血组、祛风通络组分别给予益气活血颗粒、祛风通络颗粒,模型组、假手术组给予纯净水。干预时间为8周。观察大鼠在干预后24小时尿蛋白变化,以及对血糖、肌酐、尿素氮、谷丙转氨酶、谷草转氨酶的影响,同时使用免疫组化的方法,检测肾小球中nephrin、desmin、podocin、podocalyxin等足细胞标志蛋白的表达情况。结果研究一:通过文献研究形成的条目池包含15个条目,其中“急性发作时伴有外感症状或因外感诱发而反复发作”“尿中大量泡沫”“面部浮肿”等三个条目在纳入的33篇文献中,有10篇以上的文献认为是肾脏病风邪证候要素的临床表现特点。经过两轮的专家咨询,根据统计结果以及专家建议,经过课题组讨论后,对条目进行了适当的删减。同时,对各个条目得分的均数进行均一化处理,得到条目的权重。最终形成《慢性肾脏病风邪证候要素的临床表现特点》,条目包括“急性发作时伴有外感症状(如咽痛)或因外感诱发而反复发作(0.13)”“尿中大量泡沫(0.11)”“面部浮肿(0.11)”“腰膝酸痛(0.09)”“关节疼痛(0.09)”“头晕,耳鸣(0.10)”“伴有皮疹(0.08)”“皮肤瘙痒(0.10)”“进食海鲜等发物可导致病情加重(0.09)”以及“病情变化快(0.10)”等。研究二:共有111例患者纳入本次调查中,其中男性81例,女性30例,平均年龄59.23±9.15岁。研究结果显示,从糖尿病被诊断到糖尿病肾脏病发病的平均时间为12.25±6.80年,而从糖尿病肾脏病发病到肌酐升高的平均时间为2.11±3.28年。对各条目进行描述性分析,结果显示,阳性率在50%以上的条目有“皮肤瘙痒”“尿中大量泡沫”“腰膝酸痛”“面部浮肿”以及“头晕,耳鸣”。相关性分析结果显示,临床期糖尿病肾脏病患者风邪证候要素积分明显要高于早期糖尿病肾脏病,且在临床期糖尿病肾脏病患者中,风邪证候要素积分与24小时尿蛋白定量存在正向直线相关关系,而与糖化血红蛋白、尿微量白蛋白、体重指数、糖尿病病程、糖尿病肾脏病病程、肌酐等无明显相关性。此外,24小时尿蛋白定量与气虚证、血虚证、阴虚证、阳虚证、血瘀证、痰湿证、湿浊证等均未显示有明显相关性。研究三:与模型组相比,益气活血组(P=0.000<0.01)以及祛风通络组(P=0.000<0.01)均可显著降低尿蛋白。在血肌酐方面,益气活血组及祛风通络组均要低于模型组,但是仅益气活血组(P=0.043<0.05)与模型组的差异有统计学意义,而模型组与祛风通络组(P=0.052>0.05)的差异无统计学意义。在血糖及肝功能方面,各组数据均无显著性差异。在足细胞保护方面,各组中desmin蛋白表达水平无显著性差异,但益气活血组(P=0.044<0.05)、祛风通络组(P=0.008<0.01)nephrin的表达水平均要高于模型组,而在podocin和podocalyxin的调节方面,虽然益气活血组与祛风通络组表达水平均要高于模型组,但仅祛风通络组与模型组(podocin:P=0.006<0.01;podocalyxin:P=0.021<0.05)的差异具有统计学意义。结论1、慢性肾脏病风邪证候要素的临床表现主要有:“急性发作时伴有外感症状(如咽痛)或因外感诱发而反复发作”“尿中大量泡沫”“面部浮肿”“腰膝酸痛”“关节疼痛”“头晕,耳鸣”“伴有皮疹”“皮肤瘙痒”“进食海鲜等发物可导致病情加重”以及“病情变化快”等。2、风邪在糖尿病肾脏病的发展过程中起着重要的作用,其临床表现主要有“皮肤痉痒”“尿中大量泡沫”“腰膝酸痛”“面部浮肿”以及“头晕,耳鸣”。风邪证候要素在糖尿病肾脏病临床期比早期突出,且与24小时尿蛋白定量存在正相关关系。3、祛风通络法与益气活血法均可以缓解足细胞损伤,从而起到降蛋白的效果。更重要的是,祛风通络法在保护足细胞方面要比益气活血法强,而在保护肾功能方面要弱于益气活血法。