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CA4、CA1、毛兰素、紫檀芪是近年来研究证实的具有重要生理活性和良好应用前景的多取代二苯乙烯类天然产物。一方面,由于天然产物的来源受资源的限制,对此类天然产物的合成方法的研究是一项具有重大社会意义和显著经济效益的课题。另一方面,根据药物设计基本原理,对此类天然产物进行结构改造或合成其前体药物,以得到生物活性更高、药代动力学更好的衍生物,同样是极具价值的研究课题。
CA4和CA1系从非洲灌木Combretum Caffrum中分离得到的天然产物,具有顺式二苯乙烯骨架,是血管阻断剂中具有开创意义的先导化合物。AVE-8063系将CA4的3'-羟基转换为3'-氨基而得到结构改造衍生物。研究证实该化合物具有优良的肿瘤血管阻断作用,其活性甚至强于CA4。关于AVE-8063的合成,文献采用Wittig反应合成方法,顺式选择性差、试剂昂贵、操作条件苛刻。作者首次利用Perkin反应成功地合成了AVE-8063,该方法操作简便、顺式选择性更高、成本更低、收率更高。
CA1是CA4的B环2'-位羟基化衍生物,研究表明,CA1的体外活性与CA4相当,体内活性却比CA4高得多。受此启发,设计计成(2)-3,4’,5-三甲氧基-3’,4-二羟基二苯乙烯,以期得到高活性衍生物。
毛兰素为中国传统中草药石斛中所含的联苄类天然产物,其结构和生物活性均与CA4十分相似。作者在研究AVE-8063的合成方法过程中,意外合成得到毛兰素的3’-氨基衍生物,即2-甲氧基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷基]-苯胺,且初步证实其良好的生物活性。该研究结果进一步丰富了以CA4为代表的新型血管阻断剂的构效关系。
紫檀芪具有反式二苯乙烯骨架结构,广泛存在于多种植物中,研究发现其具有较强的降血脂、降血糖及抗真菌活性。作者创新地设计合成了紫檀芪磷酸酯二钠盐,以克服紫檀芪水溶性差、生物相容性及生物利用度低、不利于血管给药等缺点。此外还对紫檀芪的类似物(E)-4-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙烯基]-苯胺的合成工艺进行了改进。