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研究背景与目的近年来我国居民血脂平均水平逐步升高,血脂异常患病率明显增加。血清胆固醇作为血脂的重要组成成分,其与健康结局的关系多年来一直受到关注。以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或总胆固醇(TC)升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的重要危险因素,大量临床和基础研究结果提示降低LDL-C水平能显著减少ASCVD的发病及死亡风险。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)作为高密度脂蛋白(HDL)水平的间接指标,被视为心血管保护因素,流行病学资料表明HDL-C与ASCVD发病风险呈负相关。然而,在普通人群中血清胆固醇水平与死亡风险之间的关系尚存在争议。既往文献报道TC与死亡的关系有正向、负向、U-形、L形等;LDL-C与死亡的关系在不同人群中也并不一致;此外,近几年一些大型前瞻性队列显示过高的HDL-C水平亦能增加心血管病及死亡的风险。目前国内有关普通人群胆固醇水平与死亡风险的研究较少,也尚未有过高的HDL-C增加死亡风险的报道。因此,本研究基于宁波市鄞州区卫生信息平台的居民电子健康档案数据,通过队列研究的设计方法,探讨在普通人群中血清TC、LDL-C、HDL-C与全死因死亡及不同原因死亡之间的关系,为制订血脂异常防控策略,提高期望寿命提供科学依据。材料与方法本研究利用宁波市鄞州区卫生信息平台上2010-2014年建档的居民电子健康档案数据,纳入40岁及以上且既往无癌症史和心血管事件史的个体,建立本研究的基线信息,研究结局为死亡,随访时间截止到2018年12月31日。死亡资料来源于当地死亡登记系统,死亡原因按照国际疾病分类第10版(ICD-10)进行分类。对TC、LDL-C、HDL-C这三项血清胆固醇指标与全死因死亡、心血管病死亡(对应ICD-10编码为I00-I99)、癌症死亡(C00-C99)的关系进行分析。先采用基于惩罚样条的Cox比例风险回归模型分析血清胆固醇与死亡风险之间存在的线性或非线性关系,利用惩罚样条求出对应于最低死亡风险的TC、LDL-C和HDL-C值。然后参考国内外文献分类标准,分别将TC和LDL-C分成七组,HDL-C分成五组,用Cox比例风险回归模型计算各组死亡风险比(hazard ratio,HR)及95%可信区间,并在分析不同原因死亡时采用竞争风险模型计算HR值。模型中调整的协变量包括:性别、年龄、吸烟、饮酒、体育锻炼、BMI、收缩压、糖尿病史、降脂药服药史。进一步按性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病和BMI等因素进行分层分析。此外,采用敏感性分析将随访时间小于2年以及BMI<18.5kg/m~2的人分别剔除后重新分析TC、LDL-C、HDL-C与死亡的关系。研究结果本研究共有76107名研究对象进入队列(男性32798人,女性43309人)。经过平均6.67年的随访,共出现死亡病例3643人,其中1239人因为心血管病死亡,1136人因为癌症死亡,总死亡率为7.19/1000人年。惩罚样条结果显示TC与全死因死亡、心血管病死因死亡以及癌症死亡均呈“U”形关系,对应于死亡风险最低的TC值分别为5.49mmol/L、5.12mmol/L以及6.14mmol/L;LDL-C与全死因死亡以及癌症死亡呈“U”形的关系,对应于死亡风险最低的LDL-C值分别为3.37mmol/L和2.89mmol/L,LDL-C与心血管病死亡的关系呈“对钩”型,即心血管病死亡风险在高浓度LDL-C水平时上升幅度远大于低浓度LDL-C水平,对应于死亡风险最低的LDL-C值为2.98mmol/L;HDL-C与全死因死亡、心血管病死亡以及癌症呈类似“L”型的关系,即在一定范围内(0～1.5mmol/L左右)HDL-C与全死因死亡、心血管病死亡、癌症死亡风险呈负相关,在大于1.6mmol/L后死亡风险曲线变化没有统计学意义。多分组分析结果显示,以TC4.66～5.17mmol/L组为参照组,在调整年龄、性别、收缩压、BMI、吸烟、饮酒、体育锻炼、服用降脂药史、糖尿病史后,TC<4.14、4.14～4.65和≥6.73mmol/L组全死因死亡风险分别上升38%、12%和45%,调整上述同样协变量的竞争风险模型显示TC<4.14mmol/L和≥6.73mmol/L组心血管病死亡风险分别上升43%和113%,癌症死亡风险上升程度没有统计学意义;以LDL-C 2.59～3.10mmol/L组为参照组,在调整上述因素以及TC后,LDL-C<2.07、2.07～2.58以及≥4.66mmol/L组全死因死亡风险分别上升32%,11%和88%,竞争风险模型结果显示LDL-C 3.63～4.13、4.14～4.65和≥4.66mmol/L组心血管病死亡风险分别上升38%、48%和272%,LDL-C≥4.66mmol/L组癌症死亡风险上升69%,而低LDL-C水平组心血管病死亡和癌症死亡HR值均没有统计学意义;以HDL-C<1.04mmol/L组为参照组,在多因素调整后,HDL-C1.04～1.55和1.56～2.06mmol/L组全死因死亡、心血管病死亡、癌症死亡风险显著降低,HLD-C 2.07～2.32mmol/L组心血管病死亡风险进一步降低,但HDL-C≥2.07mmol/L后全死因死亡和癌症死亡风险没有统计学意义的降低或上升。分层分析显示低TC水平与死亡风险的关联在60岁以上人群中比60岁以下人群中更为显著,在女性中比在男性中更为显著。剔除随访时间小于两年者和低BMI者的敏感性分析后,TC、LDL-C以及HDL-C与全死因死亡的关系与之前的分析结果基本一致。结论在本区域人群中,TC水平过低(<4.14mmol/L)或过高(≥6.73mmol/L)均增加死亡风险,LDL-C水平偏高显著增加心血管病死亡风险,HDL-C水平不足增加全死因死亡、心血管病死亡、癌症死亡风险,而未见极高HDL-C水平与死亡风险的关联。在居民健康管理中应重视血脂异常的防控,要警惕LDL-C过高或HDL-C过低存在的死亡风险,同时也应正视胆固醇的作用,保持TC在合理的区间可能更利于健康。