【摘 要】
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RAB39B基因定位于X染色体（Xq28）,属于RAB家族的一员。RAB蛋白家族隶属于小GTPase超家族,其活性受GTP结合的活性形式和GDP结合的非活性形式调节。RAB蛋白作为进化保守的囊泡转运蛋白调节因子,能够通过定位于不同的膜结构决定膜转运的特异性和方向性。目前已经在多个疾病谱系中发现了RAB39B基因突变,包括X染色体连锁智力障碍、帕金森病、自闭症谱系障碍等。虽然RAB39B基因突变在这
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RAB39B基因定位于X染色体（Xq28）,属于RAB家族的一员。RAB蛋白家族隶属于小GTPase超家族,其活性受GTP结合的活性形式和GDP结合的非活性形式调节。RAB蛋白作为进化保守的囊泡转运蛋白调节因子,能够通过定位于不同的膜结构决定膜转运的特异性和方向性。目前已经在多个疾病谱系中发现了RAB39B基因突变,包括X染色体连锁智力障碍、帕金森病、自闭症谱系障碍等。虽然RAB39B基因突变在这些疾病中并不常见,但RAB39B基因突变与疾病的直接相关性提示RAB39B蛋白所发挥的生理及病理功能在这些疾病过程中起着重要作用。目前对RAB39B的了解还不太深入,迫切需要进一步开展研究,阐明RAB39B基因突变参与疾病的机制及其在病理过程中发挥的作用,为这些疾病的治疗提供新的潜在靶点。在本研究中,我们首先探讨了 RAB39B蛋白在小鼠中的表达模式,发现RAB39B是一种在神经元中特异表达的蛋白。我们构建了Rab39b基因敲除小鼠,发现Rab39b基因敲除对于小鼠出生率、存活率和基本生命活动都没有显著影响。但是通过对野生型（Wildtype,WT）小鼠和Rab39b基因敲除小鼠进行行为学测试,我们发现RAB39B缺失导致小鼠多方面行为异常:通过旷场实验、高架十字迷宫实验,我们发现Rab39b基因敲除小鼠焦虑行为比WT小鼠明显减少;通过新物体识别实验、T迷宫实验和Morris水迷宫实验,我们发现Rab39b基因敲除小鼠学习和记忆能力显著低于WT小鼠;通过三箱社交实验,我们发现Rab39b基因敲除小鼠社交行为异于WT小鼠;通过步态分析、悬挂实验和转棒实验,我们发现Rab39b基因敲除小鼠运动和平衡能力低于WT小鼠。我们通过对Rab39b基因敲除小鼠的神经元精细结构进行分析,发现Rab39b基因敲除会减少小鼠神经元树突棘密度,以及导致神经元突触后致密区NMDA受体分布减少。同时,通过电生理实验,我们发现Rab39b基因敲除会导致神经元兴奋性突触传导能力和突触可塑性受损。在细胞水平上,我们发现下调Rab39b会促进mTOR信号通路,干扰细胞对雷帕霉素的响应。而在动物水平,我们发现使用雷帕霉素可以使Rab39b基因敲除小鼠大脑内自噬水平升高,并且可以部分缓解Rab39b基因敲除小鼠的记忆和突触可塑性损伤,但不会影响NMDA受体在神经元突触后致密区的分布。综上所述,通过本研究,我们发现RAB39B作为一个神经元特异蛋白,参与调节小鼠的记忆、社交和运动行为,其缺失会导致突触功能受损以及自噬系统紊乱。而使用雷帕霉素可以部分缓解Rab39b基因敲除小鼠的记忆和突触功能损伤。这些结果将为更深入揭示RAB39B基因缺失导致X染色体连锁智力障碍的分子机制提供新的方向。
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